脑卒中相关性肺炎与H2-受体拮抗剂或质子泵抑制剂应用的关系

刘 钢 李 毅 高晓刚 徐 磊

(天津医科大学临床医学系，天津 300041)

有报道称，我国每年新发脑卒中约200万，其中脑卒中后肺炎即脑卒中相关性肺炎(SAP)的发生率为7%～22%，死亡的脑卒中患者中有10%死于肺炎，其中急性胃黏膜病变(AGML)是脑卒中一种比较严重的并发症〔1〕。临床治疗该并发症多用胃黏膜保护剂，并且具有一定的效果〔2〕。目前，质子泵抑制剂(PPI)主要应用于胃黏膜保护治疗，但是研究发现〔3〕，PPI可能会增加脑卒中患者呼吸道感染的风险，尤其是老年脑卒中患者各项身体功能均下降，并发症较多，发生呼吸道感染的风险更大。虽然有研究显示H2-受体拮抗剂或质子泵抑制剂(H2AR/PPI)的应用是发生SAP的危险因素之一〔4〕，但缺少关于SAP与应用H2AR/PPI治疗的相关性专题研究报告。本研究通过分析SAP与H2AR/PPI应用的关系，将H2AR/PPI应用于SAP的治疗，并对SAP的病原菌分布情况进行分析，旨在为进一步的治疗该病提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取天津市环湖医院2014年12月至2016年12月收治的212例脑卒中患者为研究对象。纳入标准：(1) 根据全国第四届脑血管病学术会议制定的脑卒中诊断标准〔5〕，所有患者入院后次日进行头颅CT或MRI检查，均确诊为脑出血或脑梗死；(2)入组后所有患者未使用预防性抗生素治疗；(3)无相关药物禁忌证及药物过敏史；(4)一般资料完整，患者及家属签署知情同意书。排除标准：(1)有消化道出血或胃溃疡病史者；(2)发病距入院时间>24 h者；(3)合并慢性支气管炎、肺部感染及肿瘤者；(4)严重肝肾功能不全、心衰及精神疾病者。本研究经医院伦理委员会审核通过，将患者按照随机数字表法分为试验组和对照组，试验组106例，男59 例，女47例，年龄58～79岁，平均(68.1±10.1)岁；脑出血59例，脑梗死47例。对照组106例，男60例，女46例，年龄56～80岁，平均(68.9±11.7)岁；脑出血58例，脑梗死48例。两组患者年龄、性别、既往病史等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 两组患者均给予脑卒中的常规治疗，对患者进行相关的药物治疗，并注意饮食及运动。试验组给予胃黏膜保护剂治疗，选用H2-受体拮抗剂(H2AR)，如西咪替丁片(河南中杰药业有限公司，国药准字：H41023429，规格：0.2 g)每次0.4 g，睡前服；雷尼替丁胶囊(江西汇仁药业股份有限公司，国药准字：H36021340，规格：150 mg)每次150 mg(1粒)、2次/d，或每次300 mg(2粒)，睡前1次。或用PPI进行治疗，主要选用泮托拉唑(Takeda GmbH生产，注册证号H20140659)或奥美拉唑(四川科伦药业股份有限公司，国药准字：H20065335)每次20～40 mg，静滴或口服，1 次/d，如患者不能进食采用鼻饲给药。对照组不使用H2AR 或PPI的药物治疗。

1.3SAP的判断标准〔6〕(1)住院期间治疗时表现出肺炎的主要症状，如发热、咳嗽、咯痰、呼吸困难等；(2)肺部听诊可以明显听到干、湿性啰音，并经X线肺片检查证实；(3)血培养、呼吸道分泌物培养等检查，出现阳性结果。

1.4痰培养、口腔黏膜培养以及胃液培养 无葡条件下采集212例患者的痰、口腔黏膜、胃液样本接种于血琼脂平板及巧克力平板上，有氧条件下培养3～5 d，观察菌落形态并进行革兰染色及镜检观察后，与质控菌株进行比较，从而鉴定细菌的种类及真菌。

1.5观察指标 (1)两组治疗1个月、2个月和3个月发生SAP的情况。(2)病原菌的分布情况。(3)试验组预防性使用H2AR/PPI后的不良事件。

1.6统计学方法 采用SPSS20.0软件，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验。

2 结 果

2.1不同治疗时间发生SAP的情况 治疗1、2、3个月后，试验组发生SAP的概率明显高于对照组(P<0.05)；随着治疗时间的延长，试验组SAP的发生率逐渐升高，治疗3个月后分别与治疗2个月、1个月后比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同治疗时间发生SAP的情况〔n=106,n(%)〕

与治疗3个月比较：1)P<0.05

2.2212例患者的病原菌分布情况 50例患者痰培养、口腔黏膜培养、胃液培养结果均为阳性，痰培养、胃液培养、口腔黏膜培养的阳性率均为23.58%，共分离出100株致病菌，其中85.00%为革兰阴性菌，10.00%为革兰阳性菌，5.00%为真菌。而革兰阴性菌中占的比例较多的是肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌。从具体数据看，痰培养与胃液培养株数的比例分布非常相近，而与口腔黏膜培养株数的比例分布差别稍大。见表2。

表2 212例患者的病原菌的分布情况〔n(%)〕

2.3试验组预防性使用H2AR/PPI后不良事件的发生情况 使用H2AR及PPI，可能会导致消化、血液、心血管及精神系统方面的一些不适应症状。试验发生恶心呕吐7例(6.6%)，肝功能受损(ALT 50～200 U/L)3例(2.83%)，血压波动5例(4.72%)。经对症治疗后均在1 w后逐渐恢复正常，ALT也在2 w后复查正常。未见其他不良反应发生。

3 讨 论

SAP的概念最早由Hilker等提出，我国2010年《SAP诊治中国专家共识》里将SAP定义为原无肺部感染的脑卒中患者在急性期所患的感染性肺实质炎症〔7〕。SAP的治疗难度大，是脑卒中患者在住院期间发生的一种比较常见的危重并发症，对脑卒中患者的治疗及预后有严重的影响，不仅增加患者住院时间和住院费用，更增加了患者的病死率〔8〕。既往研究表明〔9〕，SAP的发生与年龄、吸烟史、脑卒中部位与体积、糖尿病等患者自身因素及机械通气、留置胃管、滥用糖皮质激素、预防性应用PPI等外界因素密切相关，认为引起该病的病原菌主要为革兰阴性杆菌、革兰阳性球菌；另有部分患者病原菌为真菌及非典型性病原体，病原菌群分布较为复杂，因而加强这方面的研究对临床具有实际性指导意义。

在脑卒中的治疗过程中，临床上多预防性应用H2AR/PPI来防止患者发生应激性溃疡，H2AR/PPI虽然能有效预防应激性溃疡，但是该药物在使用过程中会破坏患者胃液内的酸碱平衡，使胃液中的有害菌增加，从而降低了胃液的抗菌能力〔10〕。脑卒中患者普遍存在认知功能障碍。尤其是老年脑卒中患者大部分合并有基础疾病，且身体耐受力差，机体的防御功能和免疫能力均出现一定程度的下降，因此出现SAP的概率大大增加。据研究报道〔11〕，误吸和胃食管反流是导致SAP的发生的重要原因之一。本研究表明，脑卒中患者预防性应用H2AR/PPI可引发SAP，且随着H2AR/PPI应用时间的延长，SAP的发生概率亦会显著增高，因此在H2AR/PPI的使用上要特别注意，不能擅自使用该药物，需根据患者的情况进行治疗。

研究显示〔12〕，SAP的发生与脑卒中的程度及预后有一定的关系，SAP的发生与住院时间、脑卒中患者的相关评分有关。长期住院及相关卒中并发症的发生使患者的机体发生异常，进而增加SAP发生的风险。本研究表明，导致SAP发生的病原菌主要为革兰阴性菌，不同学者培养出的菌株数量不同，大部分都在100株左右，但基本都是以革兰阴性菌为主〔13，14〕。故在治疗上建议选用抑制革兰阴性菌的药物。本研究中采集每例患者的痰、口腔黏膜和胃液培养，结果发现痰培养与胃液培养的结果完全一致，而口腔黏膜培养结果中未发现嗜麦芽寡养单胞菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、洛菲不动杆菌等，其原因可能是因为应用抑酸制剂破坏胃液内的酸碱平衡导致胃液细菌滋生，脑卒中患者呕吐吞咽障碍反流误吸胃液入肺造成感染〔15〕。

综上所述，无并发应激性消化性溃疡脑卒中患者预防性使用H2AR/PPI会引起SAP，应该减少胃黏膜保护剂的使用，而且SAP的病原菌主要为革兰阴性菌。

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