前列地尔对老年糖尿病肾病患者血清骨形态发生蛋白-7、转化生长因子-β1及血肌酐的影响

陈 萍

(六盘水市人民医院，贵州 六盘水 553001)

高糖、高脂肪的饮食习惯导致糖尿病(DM)发病率逐年升高，DM肾病(DN)作为DM常见的重要并发症亦有上升的趋势〔1〕，DN是由于是长时间高血糖导致全身代谢紊乱而导致肾脏受损，是DM致死致残的主要原因，在DM患者中发病率高达20%～40%〔2〕，而DN发展到肾病末期时只能采用透析或是肾移植的治疗方式〔3〕。前列地尔是临床治疗DM周围神经血管病变及DN常用的药物，具有改善患者体内微循环、有效提高患者血液流变状态并抑制肾小球内血栓的形成〔4〕，另一方面还可减轻肾小球在高血糖环境下高灌注、高滤过的状态，改善肾功能〔5〕。而骨形态发生蛋白(BMP)-7、转化生长因子(TGF)-β1是现今针对DN研究最热门的两种细胞因子，本文探究前列地尔对老年DN患者血清BMP-7、TGF-β1及血肌酐的影响及可能的作用机制。

1 资料与方法

1.1一般资料 2015年1月至2016年12月六盘水市人民医院DN老年患者80例，随机分为常规组和观察组各40例。纳入标准：①入院时根据WHO关于2型DM(T2DM)诊断标准确诊为DN；②年龄60～75岁；③对本实验所用药物及治疗仪器无过敏反应；④均知情同意。排除标准：①其他因素引起的肾病；②患有反复尿路感染；③入院前2 w内服用过抗氧化剂等药物；④患有严重心、肝、肺、脑疾病。两组一般临床资料差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组部分临床资料比较

1.2治疗方法 常规组给予常规治疗(控制蛋白摄入量、稳定血压、调节血脂、稳定血糖等药物治疗)，观察组在常规组基础上给有前列地尔注射液治疗，20 μg/d，加入100 ml生理盐水稀释后静脉滴注给药〔6〕，给药期间密切注意患者是否出现不良反应，连续治疗4 w。

1.3实验室检测生化指标 两组均在治疗前后抽取晨起空腹静脉血5 ml，送检验科进行检测。其中BMP-7、TGF-β1检测采用酶联免疫吸附法进行检测，按照试剂盒(均购自美国RD公司)上说明书进行操作，血清肌酐水平则采用AU5400全自动生化分析仪进行检测〔7〕。

1.4临床疗效评估 ①显效：患者临床症状明显改善，尿蛋白减低≥50%；②有效：患者床症状明显改善，尿蛋白减低≥10%且<50%；③患者临床症状、尿蛋白情况并无明显变化，甚至加重病情〔8〕。临床有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。并记录两组患者治疗过程中不良反应发生情况。

1.5统计学方法 采用SPSS15.0统计软件进行t、χ2检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后血清BMP-7、TGF-β1及血肌酐水平比较 治疗前两组血清BMP-7、TGF-β1及血肌酐水平差异无统计学意义(P>0.05),治疗后观察组血清BMP-7明显高于常规组(P<0.01),血清TGF-β1及肌酐水平显著低于常规组(P<0.01)，见表2。

表2 两组治疗前后血清BMP-7、TGF-β1及血肌酐水平比较

2.2两组临床治疗有效率及不良反应发生情况比较 观察组临床有效率(82.50%，显效11例、有效22例、无效7例)虽高于常规组(72.50%，显效8例、有效21例、无效11例)，但差异无统计学意义(χ2=1.87,P>0.05)；治疗期间，仅观察组1例出现注射处皮肤瘙痒，减缓静脉滴注速度后症状消失，两组均无严重不良反应发生。

3 讨 论

根据国际DM联盟统计，2011年全世界DM患者人数在3.66亿左右，并在2030年将增长到5.52亿〔9〕，而DN发病机制十分复杂，迄今尚未完全清楚，目前普遍认为DN的发病主要原因是高血糖通过非酶途径引起机体代谢紊乱和血流动力学改变导致肾损伤，是一种全身代谢性综合征〔10〕，发病过程中机体内细胞信号通路被激活、大量细胞因子(激活蛋白激酶 C、肿瘤坏死因子-α、血管内皮生长因子、转化生长因子等)相互作用，损伤肾脏〔11，12〕。早期主要临床病理特征为肾小管和肾小球基底膜增厚，系膜区细胞外基质的进行性积聚及肾小球肥大，导致肾小球滤过率减少〔13〕，后期逐渐演变为肾小管、肾小球间质纤维化，出现蛋白尿、动脉血压升高和体液潴留，终末期表现为肾衰竭而难以控制，终末期DN患者5年生存率不足20%〔14〕。

TGF-β1 在人体内几乎所有的组织器官中均可表达，在肾脏中的上皮细胞、肾小球系膜细胞、内皮细胞等均有表达〔15〕，DM患者体内环境下，TGF-β1可抑制肾小球系膜细胞和内皮细胞有丝分裂G1期向S期过渡，但不影响细胞内RNA和蛋白质的合成，导致上述细胞增殖分化受到抑制，但细胞逐渐肥大〔16〕；同时TGF-β1通过刺激纤维黏连蛋白(FN)、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型型胶原等细胞外基质(ECM)成分的mRNA表达，增加肾脏细胞外基质成分增加，并减少胶原酶的表达从而减少其对肾脏外基质的降解消化，导致DM患者出现肾小管间质纤维化和肾小球硬化〔17〕，加重DN病情；另一方面TGF-β1可通过介导炎症反应或刺激炎症因子的分泌，使单核细胞、淋巴细胞和中性粒细胞向肾脏浸润〔18〕，维持肾脏炎症并加速肾小球硬化。BMPs亚家族是TGF-β超家族的一员,早期在脱矿化骨的骨基质中被发现而命名，研究发现BMPs不仅可以诱导软骨、骨、异位骨等形成，还可调节机体其他多数细胞的分化、增殖、凋亡及器官形成等作用〔19〕。其中BMP-7又称骨调素(OP)-1在肾脏集合管、远端小管、髓袢升支及肾小球等部位高度表达〔20〕。研究发现BMP-7具有拮抗TGF-β的作用〔21〕，本实验结果说明BMP-7对肾功能具有保护作用，其作用机制可能为阻断单侧输尿管梗阻导致的上皮细胞凋亡，在高血糖环境下，通过激活肾小球系膜细胞上的骨成形蛋白受体(BMP-R)Ⅱ和减少蛋白激酶(PK)C信号，减少机体氧化应激反应，以防止肾小管萎缩、肾管状上皮细胞向间质细胞转化〔22〕。本文结果说明前列地尔作为外源性前列腺素可作用于病变肾小球动脉内膜上，并抑制TGF-β1升高诱导BMP-7抑制物Gremlin的表达，通过调节BMP-7和TGF-β1的平衡，逆转上皮细胞间质细胞转化导致的肾脏纤维化，增加BMP-7表达，可在肾脏纤维化及肾功能逐渐丧失的过程中，抵消TGF-β1 介导的肾脏损伤。且前列地尔的抗氧化作用可有效抑制肾脏内炎性细胞因子的趋化作用，增加肾血流量和肾内微循环状态，达到治疗效果〔23〕。

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