血清脂蛋白相关磷脂酶A2水平、平均血小板体积、血小板分布宽度与围绝经期女性冠心病的关系研究

刘东升，韩海莉，何芬

围绝经期指女性从接近绝经出现与绝经有关内分泌、生物学和临床特征起至绝经1年的时间，是女性从生育功能旺盛走向衰退的特殊时期。女性进入围绝经期后，心血管疾病患病率明显升高，70岁以后心血管疾病患病率超过男性［1］。欧美国家流行病学统计数据显示，女性围绝经期心血管疾病发生率已超过肿瘤、慢性呼吸系统疾病、阿尔茨海默病等，已成为女性围绝经期死亡的首要原因［2］。冠心病是主要心血管疾病类型，流行病学研究显示，血脂异常、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、家族史、A型性格、高龄和男性等是冠心病的危险因素［3］；此外，炎性因子在冠心病发生进展过程中起重要作用，其中脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）是血管特异性炎性标志物，研究表明，其在冠心病患者中要明显高于正常人群［4-5］。近年来，在各项血小板活化标志物中平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）研究最为广泛［6］，而血小板分布宽度（platelet distribution width，PDW）是近年来代表血小板活化的新指标［7］，主要反映外周血血小板体积的不均一性和骨髓造血细胞生成血小板能力及血小板的凝血功能。围绝经期作为女性特殊时期，其冠心病发生风险较前明显升高，本研究旨在探讨血清Lp-PLA2水平、MPV、PDW与围绝经期女性冠心病的关系，以提高临床医生对这一时期女性冠心病发生情况的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2015年1月—2018年1月因“胸闷、气促、潮热”而就诊于沧州市人民医院和沧州市妇幼保健院的围绝经期女性127例，年龄为40～56岁，均行冠状动脉造影检查并根据冠状动脉造影结果分为冠心病组（左、右冠状动脉主干及其主要分支狭窄率≥50%）53例和非冠心病组74例。排除标准：（1）近期服用阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等抗血小板药物者；（2）服用肝素、华法林等抗凝药物者；（3）服用阿托伐他汀等调脂药物、非甾体类抗炎药物或正在服用各种激素类药物者；（4）曾行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、冠状动脉旁路移植术者；（5）合并自身免疫性疾病、恶性肿瘤、各种急慢性感染、血液病、肝肾功能衰竭、脾脏功能亢进者；（6）近期有输血、手术、创伤、精神类疾病者。患者均签署知情同意书，本研究经沧州市人民医院和沧州市妇幼保健院医学伦理委员会审核批准。

1.2 冠状动脉造影检查方法 所有患者于沧州市人民医院心内科完成冠状动脉造影检查，采用经皮桡动脉穿刺入路，使用日本泰尔茂公司生产的5 F TIG多功能造影导管，对比剂为扬子江药业集团有限公司生产的碘海醇注射液50 ml，使用荷兰飞利浦公司生产的ZNTEGRIS Allura及FD-20型号导管机完成多体位投照，由两名具有丰富经验的心内科专业介入医师进行结果判读，明确病变的部位、范围、严重程度及血管壁情况等。

1.3 观察指标

1.3.1 一般资料 收集患者一般资料，包括年龄、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史、腹型肥胖情况、久坐情况。吸烟≥1支/d且持续≥6个月定义为吸烟，戒烟10年以上则视为不吸烟［8］。高血压诊断标准：在未使用降压药情况下，连续3次测量收缩压（SBP）≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和 /或舒张压（DBP）≥ 90 mm Hg；或有明确高血压病史，在使用降压药物的情况下血压 ＜140/90 mm Hg［9］。糖尿病诊断标准：糖尿病症状+随机血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2 h血糖≥11.1 mmol/L，并经两次测量确诊［10］。女性腰围≥80 cm判定为腹型肥胖［11］。每天从事能量消耗水平介于1.0～1.5 METs的活动＞6 h者定义为久坐，包括看电视、使用电脑、玩手机、做作业、阅读等［12］。

1.3.2 血脂指标 血脂指标包括总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），采用德国罗氏诊断有限公司生产的C501全自动生化分析仪进行检测。

1.3.3 血清Lp-PLA2水平、MPV、PDW 所有患者在未接受药物治疗前采集清晨空腹静脉血5 ml，置于含柠檬酸钠抗凝管内，3 000 r/min 离心 15 min（离心半径 20 cm），取上层清液并置于-80 ℃冰箱保存待测；采用AFS-1000型干式荧光免疫分析仪、量子点荧光免疫法检测血清Lp-PLA2水平，试剂盒由南京诺唯赞医疗科技有限公司提供，严格按照说明书进行操作；采用日本Sysmex XS-800i全自动血液分析仪检测MPV、PDW。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计量资料以（x± s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验；围绝经期女性冠心病的影响因素分析采用多因素Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素分析 两组患者年龄、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史、腹型肥胖所占比例、久坐者所占比例、TG、HDL-C比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；冠心病组患者TC、LDL-C、血清Lp-PLA2水平高于非冠心病组，MPV、PDW大于非冠心病组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 多因素Logistic回归分析 以表1中差异有统计学意义的指标为自变量，冠心病为因变量（变量赋值见表2）进行多因素Logistic回归分析，结果显示，LDL-C、Lp-PLA2、MPV、PDW是围绝经期女性冠心病的影响因素（P＜0.05，见表3）。

3 讨论

围绝经期通常以闭经3～12个月或频繁出现不规律月经为起点，多发生在39～51岁，平均持续时间约4年［13］。围绝经期下丘脑-垂体-卵巢轴的关系变化首先发生在卵巢，当雌激素水平明显降低使下丘脑-垂体负反馈减弱，卵泡刺激素与黄体生成激素分泌增加，在高促性腺激素作用下卵巢间质分泌雄激素增多，导致卵巢内雄激素和雌激素比例增高及雌激素水平下降［14］。心血管疾病是围绝经期女性常见疾病，可严重危害女性健康。有研究显示，心血管疾病已超过肿瘤、慢性呼吸系统疾病、阿尔茨海默病等而成为女性围绝经期死亡的首要原因［2］。

动脉粥样硬化是冠心病的主要病理基础［3］。近年研究显示，炎性因子参与动脉粥样硬化的形成过程，血清炎性标志物与冠心病的发生、发展及预后密切相关［15-16］，其中具有代表性的炎性因子是Lp-PLA2，又称为血小板活化因子乙酰水解酶，是磷脂酶超家族成员，主要由血管内膜中的肥大细胞、巨噬细胞和T细胞分泌。研究表明，动脉粥样硬化斑块中Lp-PLA2水平高于正常组织，尤其是易损斑块纤维帽中；其可水解氧化磷脂，促进自由基氧化脂肪酸、溶血磷脂酰胆碱等脂类促炎物质形成，进而发挥多种致动脉粥样硬化作用，刺激黏附因子和细胞因子产生［17-18］，同时还能降解胶原基质，影响斑块性质发生［19-20］。陈国强等［21］研究结果显示，冠心病患者血清Lp-PLA2水平明显高于健康对照组，且其水平随冠状动脉狭窄程度及病变严重程度加重而升高。阮浩航等［4］研究结果显示，非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者血清Lp-PLA2水平明显高于心绞痛患者，不稳定性心绞痛患者血清Lp-PLA2水平明显高于稳定性心绞痛患者，提示血清Lp-PLA2水平与病情严重程度相关。本研究结果显示，冠心病组患者血清Lp-PLA2水平高于非冠心病组，与上述研究结果一致；进一步行多因素Logistic回归分析结果显示，血清Lp-PLA2水平是围绝经期女性冠心病的影响因素，血清Lp-PLA2水平升高可导致围绝经期女性冠心病发生风险升高。

表2 变量赋值Table 2 Variable assignment

表3 围绝经期女性冠心病影响因素的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic analysis in influencing factors of coronary heart disease in perimenopausal women

表1 围绝经期女性冠心病影响因素的单因素分析Table 1 Univariate analysis on influencing factors of coronary heart disease in perimenopausal women

PDW是反映外周血血小板体积变异的参数［22］，有研究表明，血小板体积较大时含颗粒物质较多，对血栓形成的诱导作用更强，其与急性冠脉综合征（ACS）密切相关［23］。有学者认为，PDW可在一定程度上反映血小板生物酶活性和功能状态，即血小板体积跨度越大，PDW越大，相对较大的血小板越多，提示新生血小板功能越活跃，代谢越旺盛［7］。既往研究显示，PDW增大是ACS患者长期主要不良血管事件的独立危险因素［24］。MPV增大提示机体存在血栓形成和炎性反应［25］。有研究显示，MPV联合PDW可以预测ACS患者6个月内死亡以及非致死性心肌梗死发生［26］。滕欣等［27］研究发现，心肌梗死患者〔包括ST段抬高型心肌梗死（STEMI）及NSTEMI〕MPV及PDW明显大于不稳定性心绞痛患者。本研究结果显示，冠心病组患者MPV、PDW均大于非冠心病组，与上述研究结果一致；但也有部分研究结果显示，不同类型冠心病合并高血压患者MPV间无差异［28-29］，分析其原因可能与研究对象病情严重程度及样本量不同有关。本研究进一步行多因素Logistic回归分析结果显示，MPV、PDW是围绝经期女性冠心病的影响因素，MPV、PDW增大提示围绝经期女性冠心病发生风险升高。

综上所述，血清Lp-PLA2水平、MPV、PDW是围绝经期女性冠心病的影响因素；但本研究样本量较小且未深入分析血清Lp-PLA2水平、MPV、PDW对围绝经期女性冠心病的预测价值，有待今后进一步扩大样本量、联合多中心深入探讨。

作者贡献：刘东升进行试验设计与实施、资料收集与整理、撰写论文并对文章负责；韩海莉、何芬进行试验实施、评估、资料收集；刘东升进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。