苦碟子注射液与丹参注射液治疗不稳定型心绞痛患者有效性及安全性的Meta分析

徐江林，习元堂，岑延佑，张卓，胡月，洪创雄

不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris，UAP）指介于稳定型心绞痛与急性心肌梗死之间的临床状态，主要临床表现为严重阵发性心前区闷痛，可达半小时，静息状态下也可发生，具有起病急、病情重、病死率高等特点，其主要发病机制为冠状动脉粥样硬化进展使冠状动脉狭窄及血小板聚集、血栓形成、冠状动脉痉挛等引起心肌缺血缺氧而导致的心绞痛［1］。《中国心血管病报告2017》指出，我国心血管病现患人数为2.9亿，其中冠心病1 100万；2015年，心血管病病死率仍居疾病死亡构成的首位，高于肿瘤及其他疾病［2］。UAP是冠心病常见类型，其防治已成为全球范围内重大公共卫生问题之一。目前，西药是治疗UAP的主要手段之一，但西药存在不良反应、成本高及患者不耐受性等问题，故寻求补充替代医学成为治疗UAP的热点［3］。

中医学是补充替代医学的重要组成部分。研究表明，与其他传统中药剂型相比，中药注射液具有作用迅速、疗效确切、生物利用度高、无消化道吸收过程等优点［4］。近年来，中医药治疗UAP的整体优势逐渐受到全球关注［5-7］。苦碟子注射液和丹参注射液是临床治疗UAP的常用中药注射剂［8-9］，但目前尚缺乏多中心、大样本量随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）证实苦碟子注射液与丹参注射液治疗UAP的有效性和安全性。因此，本研究采用Meta分析方法旨在评价苦碟子注射液与丹参注射液治疗UAP的有效性及安全性，以期为苦碟子注射液与丹参注射液治疗UAP提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、EMBase、The Cochrane Library、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普网（VIP）、万方数据知识服务平台等数据库；检索时间为建库至2018-03-01。英文检索词：“Kudiezi”“Ixeris Sonchifolia Hance”“Danshen”“Salvia miltiorrhiza”“coronary heart disease”“angina pectoris”， 中文检索词：“丹参注射液”“苦碟子注射液”“冠心病心绞痛”“不稳定型心绞痛”。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 文献纳入标准 （1）研究类型：已公开发表的RCT或临床对照试验。（2）研究对象：UAP患者，UAP诊断符合《缺血性心脏病诊断的命名及标准——国际心脏病学会和协会/世界卫生组织临床命名标准化专题组的联合报告》［10］或中华医学会心血管病学分会及中华心血管病杂志编辑委员会制定的《不稳定性心绞痛诊断和治疗建议》［11］。（3）干预措施：苦碟子注射液组采用常规治疗联合苦碟子注射液，丹参注射液组采用常规治疗联合丹参注射液，对照组采用常规治疗。（4）结局指标：心绞痛改善效果及心电图改善效果。心绞痛改善效果评定标准［11］：以心绞痛症状消失或发作次数减少≥80%为显效，以心绞痛症状消失或发作次数减少50%～79%为有效，以心绞痛症状消失或发作次数减少＜50%为无效。心电图疗效评定标准［11］：以缺血性ST段恢复至正常为有效，以ST段回升0.05 mV、T波变浅＞50%或平坦变为直立为有效，以ST段及T波未达上述标准为无效。总有效率=显效率+有效率。

1.2.2 文献排除标准 （1）排除伴急性心肌梗死、严重心力衰竭、有出血倾向及严重肝肾疾病者。（2）排除动物实验、细胞实验及基因研究。（3）干预措施混杂中药、汤剂、针灸等其他中医药治疗手段的文献。（4）重复文献或数据重复可疑文献；（5）不能获取全文文献；（6）数据有误、数据不完整、无法提取数据文献。

1.3 数据提取及文献质量评价 （1）由两名研究员独立提取数据并交叉核对，如有分歧则通过讨论或与第3位研究员协商解决。提取内容包括第一作者、发表年份、例数、疗程、干预措施及结局指标。（2）采用Cochrane协作网推荐的偏倚风险评价方法［12］评价纳入文献质量，评价条目包括随机分组方法、分配方案隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚来源。

1.4 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3.0软件进行Meta分析。计数资料以OR及其95%CI表示；各文献间异质性检验采用χ2检验，P≥0.10且I2≤50%表明各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；P＜0.10且I2＞50%表明各文献间有统计学异质性，分析异质性来源，采用随机效应模型进行Meta分析；绘制漏斗图分析发表偏倚。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果 共检索出相关文献3 248篇，排除重复文献2 008篇，阅读题目和摘要排除1 126篇，阅读全文排除96篇，最终纳入18篇文献［13-30］，均为中文文献，共包括1 839例患者。文献检索流程见图1，纳入文献的基本特征见表1～2。

2.2 纳入文献的质量评价 16 篇文献［13，15-21，23-30］提及随机分组，其中2篇文献［17，29］随机分组方法为随机数字表法；18篇文献均未提及分配方案隐藏、盲法及选择性报告研究结果，仅1篇文献［22］未提及结果数据完整性，其他偏倚来源均不清楚；总体上，偏倚风险不确定的研究占较大比例，低偏倚风险的研究占较小比例，无高偏倚风险研究（见图2），说明纳入的文献研究质量一般。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 心绞痛改善效果 11篇文献［13-23］报道了苦碟子注射液治疗UAP的心绞痛改善效果，包括1 144例患者，各文献间无统计学异质性（P=0.94，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，苦碟子注射液组心绞痛改善总有效率高于对照组，差异有统计学意义〔OR=4.17，95%CI=（2.83，6.14），P＜0.000 01，见图 3〕。7 篇文献［24-30］报道了丹参注射液治疗UAP的心绞痛改善效果，包括695例患者，各文献间无统计学异质性（P=0.89，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，丹参注射液组患者心绞痛改善总有效率高于对照组，差异有统计学意义〔OR=3.60，95%CI=（2.29，5.67），P＜0.000 01，见图 4〕。

表1 纳入文献的基本特征（采用苦碟子注射液治疗患者）Table 1 General characteristics of the involved literatures

表2 纳入文献的基本特征（采用丹参注射液治疗患者）Table 2 General characteristics of the involved literatures

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart for literature screening

图2 纳入文献的偏倚风险评估图Figure 2 Assessment of bias risk of the involved literatures

图3 苦碟子注射液组与对照组患者心绞痛改善效果比较的森林图Figure 3 Forest plot for comparison of improvement effect of angina pectoris between kudiezi group and control group

表3 纳入文献的质量评价Table 3 Quality evaluation results of the involved literatures

图4 丹参注射液组与对照组患者心绞痛改善效果比较的森林图Figure 4 Forest plot for comparison of improvement effect of angina pectoris between danshen group and control group

2.3.2 心电图改善效果 4篇文献［17，19-21］报道了苦碟子注射液治疗UAP的心电图干山效果，包括339例患者，各文献间无统计学异质性（P=0.97，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，苦碟子注射液组患者心电图改善总有效率高于对照组，差异有统计学意义〔OR=2.53，95%CI=（1.59，4.05），P＜0.000 1，见图 5〕。3篇文献［24-26］报道了丹参注射液治疗UAP的心电图改善效果，包括346例患者，各文献间无统计学异质性（P=0.10，I2=56%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，丹参注射液组患者心电图改善总有效率高于对照组，差异有统计学意义〔OR=2.40，95%CI=（1.35，4.26），P=0.003，见图6〕。

2.3.3 安全性分析 6篇文献［13，15-16，19-21］报道苦碟子注射液治疗期间未出现不良反应，其余5篇文献未报道苦碟子注射液治疗期间不良反应发生情况。1篇文献［24］报道丹参注射液治疗期间出现发热1例、头晕2例、恶心腹胀2例，1篇文献［26］报道丹参注射液治疗期间出现搏动性头痛2例，程度不剧烈可耐受，3篇文献［27，29-30］报道丹参注射液治疗期间未出现不良反应，其余2篇文献未报道丹参注射液治疗期间不良反应发生情况。

2.3.4 发表偏倚 绘制报道心绞痛改善效果的漏斗图，结果显示，文献分布基本对称，提示报道心绞痛改善效果的文献存在发表偏倚的可能性较小，见图7。

3 讨论

图5 苦碟子注射液组与对照组患者心电图改善效果比较的森林图Figure 5 Forest plot for comparison of improvement effect of electrocardiogram between kudiezi group and control group

图6 丹参注射液组与对照组患者心电图改善效果比较的森林图Figure 6 Forest plot for comparison of improvement effect of electrocardiogram between danshen group and control group

图7 报道心绞痛改善效果发表偏倚的漏斗图Figure 7 Funnel plot for publication bias of involved literatures reported improvement effect of angina pectoris

UAP是心内科常见急危重症，其主要发病机制是在冠状动脉粥样硬化斑块基础上炎性因子浸润使不稳定斑块变性破裂或糜烂、溃疡，局部血栓形成、血管收缩等导致冠状动脉血流不充盈或中断，进而引起急性或亚急性心肌供氧减少［31］。目前，西药是治疗UAP的主要手段之一，但西药存在不良反应、成本高及患者不耐受性等问题［3］。而与西药相比，中药具有作用温和、安全性高等特点。

苦碟子注射液和丹参注射液是临床治疗UAP的常用中药注射剂。苦碟子注射液的有效成分腺苷及黄酮类物质具有扩张冠状动脉、增加冠状动脉血流、抑制血栓形成等作用，进而可提高心肌供氧能力及降低心肌耗氧量；此外，其还能通过降低血脂、血液黏稠度及抑制血小板聚集而发挥抗凝作用，从而保护缺氧心肌［32］。丹参注射液的主要活性成分为丹参素、原儿茶醛、丹酚酸、咖啡酸、迷迭香酸等水溶性化合物，多成分协同使其具有改善微循环、抑制血小板聚集、抗脂质过氧化等多重药理作用［9］。丹参注射液治疗UAP的主要药理作用如下：（1）通过扩张冠状动脉、降低血管阻力而增加冠状动脉血流量及心肌血流量；（2）可改善血液流变学指标，如降低血小板聚集性、抗凝血、钙拮抗、抑制成纤维细胞增殖和分泌基质等；（3）心肌局部缺血缺氧时，可降低心肌收缩活性和耗氧量；（4）通过提高心肌组织中高能磷酸化合物含量而保护缺氧心肌细胞超微结构［33］。但目前尚缺乏多中心、大样本量RCT证实苦碟子注射液与丹参注射液治疗UAP的有效性和安全性。

本Meta分析结果显示，苦碟子注射液组心绞痛改善总有效率、心电图改善总有效率高于对照组，丹参注射液组患者心绞痛改善总有效率、心电图改善总有效率高于对照组，提示与常规治疗相比，苦碟子注射液和丹参注射液联合常规治疗均能有效提高UAP患者心绞痛改善效果及心电图改善效果。本Meta分析结果还显示，苦碟子注射液安全性可能高于丹参注射液。

综上所述，现有文献证据表明，与常规治疗相比，苦碟子注射液与丹参注射液联合常规治疗均能有效提高UAP患者心绞痛改善效果及心电图改善效果，而苦碟子注射液安全性可能高于丹参注射液。但本Meta分析仍存在以下局限性：（1）纳入文献均为中文文献，且研究质量不高，可能存在发表偏倚；（2）纳入文献中苦碟子注射液与丹参注射液的治疗疗程及使用剂量不一致；（3）纳入文献的随访时间均≤3个月，缺乏长期随访资料，故尚不能评价苦碟子注射液与丹参注射液治疗UAP的远期疗效及长期安全性。因此，本Meta分析结论仍需更多高质量、大样本量双盲RCT进一步证实。