系统性红斑狼疮并代谢综合征的相关因素分析及MIF相关性研究＊

张娜，王友莲

(江西省人民医院二部内分泌风湿免疫科，南昌 330006)

系统性红斑狼疮(SLE)是一种累及多系统、多器官并有多种自身抗体出现的自身免疫性疾病。SLE女性患者患心血管疾病的风险较正常人群高5倍以上，而在年轻患者中，其风险可高达50倍[1]。心血管风险的增加是SLE患者死亡率增多的主要原因。代谢综合征（MS）是多种代谢成分异常集聚的病理状态，包括糖耐量减低、糖尿病、中心性肥胖(腹型肥胖)、脂代谢紊乱及高血压等，是导致糖尿病以及心脑血管疾病的高危因素。体内炎症反应，补体激活，肾脏累积、血栓形成、代谢综合征均已被证明是SLE患者动脉粥样硬化的危险因子[2，3]。巨噬细胞移动抑制因子（MIF）是具有多效炎性介质功能的细胞因子。许多疾病都有MIF水平的升高，如2型糖尿病、动脉粥样硬化、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。糖皮质激素（GC）是系统性红斑狼疮治疗的主要药物，也是引起糖尿病等多种代谢性疾病的重要原因。MIF是唯一被认为具有负向调节糖皮质激素抗炎作用的细胞因子，它与全身或局部炎症有关，且与自身免疫性疾病等紧密相关[4]。本研究旨在探讨SLE患者并发代谢综合征的相关因素，了解患者体内MIF水平及其对疾病的影响，从而提高SLE患者的缓解率及生存率。

1 对象和方法

1.1 研究对象 收集2015年7月至2018年7月在江西省人民医院住院的年龄≥18岁SLE患者共120 例，女 115 例，男 5 例，平均年龄（35.6±6.13）岁，符合1997年美国风湿病学会（ACR）关于SLE的分类标准。排除标准：合并妊娠、感染及重要脏器功能衰竭。采用2009年国际糖尿病联合会流行病学与防治小组等联合声明中关于中国人代谢综合征的诊断标准，符合下述5条中的3条或以上者即可诊断MS：男性腹围 （WC）≥85cm，女性WC≥80cm；男性高密度脂蛋白（HDL）＜1.0mmol/L，或女性＜1.3mmol/L，或已接受治疗；甘油三酯（TG）≥1.7mmol/L，或已接受治疗；血压≥130/85mmHg，或已接受治疗；或此前已诊断患有高血压病；空腹血糖≥5.6mmol/L，或已确诊为2型糖尿病，或已接受治疗。将SLE患者分为MS组和非MS组，MS组45例，男 2例，女 43例，女性比例为 95.5%，；非 MS组75例，男3例，女72例，女性比例为96%，两组间性别比例等一般资料差异无统计学意义 （P＞0.05）。对照组120例，随机选取我院体检中心人群，与SLE年龄性别匹配，无SLE及其他自身免疫性疾病，无妊娠、感染及重要脏器功能衰竭。

1.2 研究方法 记录所有SLE患者病程、肾脏以及血液损害情况、SLE疾病活动指数（SLEDAI）。测量两组对象的身高、体重、血压、腹围（WC），计算体质量指数（BMI）。检测血白细胞计数、血红蛋白、血小板、空腹血糖、甘油三酯 （TG）、高密度脂蛋白（HDL）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）水平、C 反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、补体 C3、补体C4、免疫球蛋白 G（IgG）、dsDNA抗体以及巨噬细胞移动抑制因子（MIF）水平。血MIF使用美国RayBio Human MIF ELISA试剂盒，检测时按试剂盒说明书操作。

1.3 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，正态分布的两组间比较采用独立样本t检验，非正态分布的两组间比较采用秩转换的非参数检验；计数资料采用百分位数表示，组间比较采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SLE与正常对照组比较 SLE组MS的发生率为37.5%，对照组为16.67%，两组间的比较其差异具有统计学意义（P<0.05）。SLE组HDL水平低于正常组，而TG、TC水平较高（P<0.05）。SLE组高血压的比例为29.17%，而对照组为6.67%，两组间比较差异有统计学意义（P<0.01）。SLE组和对照组的高血糖、高腹围比较差异无统计学意义（P>0.05）。SLE组MIF水平显著高于对照组（P<0.01）。见表1。

2.2 SLE合并MS（SLE-MS组）与SLE不合并 MS（n-SLE-MS组）比较 SLE合并 MS（SLE-MS组）与SLE不合并MS（n-SLE-MS组）比较，发病年龄偏大，病程较长，且BMI值及腹围也较大 （P<0.05）。SLE-MS组患者的收缩压、舒张压、TG、TC、LDL、空腹血糖水平高于n-SLE-MS组，差异有统计学差异（P<0.05）。SLE-MS组患者的血沉、发生肾损害的比例高于n-SLE-MS组，差异有统计学差异（P<0.05）。SLE-MS组患者的 MIF为 5.33±0.31，n-SLE-MS 组为 3.78±0.55，两组间比较差异有显著统计学差异（P<0.001）。两组间的HLD、dsDNA阳性率、补体C3及C4水平、SLEDAI评分、血液系统损害比例、CRP和IgG水平比较无显著差异（P>0.05）。 见表 2。

3 讨论

许多的研究[5，6]均已证明，系统性红斑狼疮（SLE）患者的代谢综合征（MS）的发病率明显升高。在刘升云等[7]对中国SLE的代谢综合征发病率的研究中，SLE患者合并MS的发病率为34.2%，而其研究正常人群对照组的MS发病率则为14.8%。本研究中，SLE患者合并MS的发病率为37.5%，正常人群MS发病率为16.67%，与其相符。与正常人群相比，SLE患者更易出现以HDL下降、TC及TG升高为表现的血脂紊乱，且血压升高也更为常见。

表1 SLE组与正常对照组比较

续表2

本研究进一步将SLE患者分为两组，合并MS组（SLE-MS）以及未合并 MS 组（n-SLE-MS）。研究发现，SLE-MS组的发病年龄和病程均长于n-SLE-MS组。说明随着SLE患者年龄的不断增长以及病程的延长，更易发生MS。SLE-MS组患者的BMI及腹围均大于n-SLE-MS组，提示SLE合并MS组更易出现腹型肥胖。我们也发现，SLE合并MS组患者的收缩压及舒张压水平均高于n-SLEMS患者，由此可知SLE伴高血压的患者较血压正常的患者更易合并MS。脂代谢紊乱是MS重要的组成部分。本研究中，SLE-MS组的TG、TC、LDL水平较n-SLE-MS组明显升高。分析原因，有以下几种可能性：1.各种炎性介质如IL-1、TNF-a作用。2.糖皮质激素的使用对脂代谢有影响。3.SLE累及肾脏时，可引起低蛋白血症，同时可促进LDL的合成。4抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白抗体等可增加巨噬细胞对脂质的摄取功能。

我们的研究也发现，SLE-MS组患者的空腹血糖高于n-SLE-MS患者。胰岛素抵抗（IR）是糖尿病的主要病理生理改变之一[7，8]。体内升高的瘦素水平以及下降的脂肪链接蛋白水平可能参与了IR及MS的发生及发展。

肾脏是SLE患者最常累及的脏器之一，可达到40%-60%。我们的研究发现，SLE-MS组患者较n-SLE-MS患者更易出现肾脏损害。其发生原因除与肾脏丢蛋白引起低蛋白血症，引起血脂紊乱有关，也认为与肾功能损害后RAAS系统激活有关。

我们的研究发现，SLE-MS组患者与n-SLEMS患者的补体C3、补体C4、dsDNA滴度、IgG水平、SLEDAI评分以及血液系统累及比例无明显差异。分析其原因，考虑与我们两组入组的患者的病情接近有关。

巨噬细胞移动抑制因子(MIF)是一种促炎性细胞因子，可通过启动固有性和适应性免疫途径介导机体应答感染和应激[9]。本研究中，SLE患者的MIF水平明显高于正常对照人群，SLE合并MS组的患者的MIF水平高于SLE未合并MS组患者。有研究发现，MIF在SLE患者循环中的T淋巴细胞中的水平高于其在B淋巴细胞和巨噬细胞中的两倍。MIF可以为B淋巴细胞增值提供信号，从而维持B细胞的高敏性[10]。此外，糖皮质激素的应用也进一步影响了MIF的水平。说明MIF参与了SLE的疾病过程。许多促动脉粥样硬化物质，比如低密度脂蛋白（LDL）、血管紧张素Ⅱ，以及局部血管壁变厚、缺氧等都可刺激MIF表达，而上调MIF介导的脂肪组织的炎症促进胰岛素抵抗、动脉粥样斑块的形成[11]。许多临床及动物实验都证明，胰岛素抵抗、肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病均有MIF高水平的表达。说明，MIF参与了SLE患者腹型肥胖、高血糖、高血压、血脂紊乱等代谢异常状态的形成，最终导致其MS的发生发展。SLE患者可有多脏器的累及，其中，以肾脏累及最为常见。狼疮性肾炎患者体内的MIF可保持聚积在靶组织的巨噬细胞中，使得肾小球毛细血管内皮损失，从而保持其致炎作用持续存在[12]，最终导致肾脏损害。