实验室里的定向进化

杨先碧

在生命数十亿年的发展历程中，进化起到了至关重要的作用。进化是一种伟大的自然力量，科学家则希望在实验室里模仿生命的进化方法，实现生物大分子（主要是蛋白质）的快速进化。这种掌控生物分子进化的方法，被称为定向进化。美国科学家弗朗西丝·阿诺德、乔治·史密斯和英国科学家格雷戈里·温特，因为在定向进化研究领域的开创性贡献，获得了2018年诺贝尔化学奖。

酶的定向进化

在生物体内的各种蛋白质中，酶是一种重要的蛋白质。就像我们在化学实验中加入的催化剂，酶是一类生物催化剂，可让各种生物化学反应快速进行。如果没有酶，我们很难进行消化和吸收食物、细胞修复、消炎排毒等生命活动。如果我们失去了酶，生命也就走向了终点。

酶不仅是生命延续的重要工具，现在人们还将它用于生产多种原材料。比如，酱油、食醋、酒的生产是在酶的作用下完成的;洗衣粉中加入酶，可以使洗衣效率提高;各種酶制剂在临床上的应用也越来越普遍。由于酶的应用广泛，酶的提取和合成就成了重要的研究课题。1993年，阿诺德进行了第一次酶的定向进化，获得了新的酶。

从第一次工业革命开始，人们就希望能快速合成一些自然界中存在或不存在的分子，现在这样的合成技术越来越多且越来越成熟。但是科学家面对生物大分子的合成和设计时，还是感到十分吃力，因为生物大分子是自然界中最复杂的分子。在1990年以前，科学家在人工设计新蛋白质分子方面，一直没有获得太大的进展。

而半路出家的阿诺德则打破常规思维，不是想着以传统的化学方法来设计蛋白质分子，而是借助进化的力量。阿诺德的大学本科专业是机械与航空航天工程专业，只是在上硕士研究生的时候才转向蛋白质工程研究。

阿诺德对进化的力量充满了好奇。自从第一批生命的种子在约37亿年前诞生以来，地球上的几乎每一寸空间都充满着包括微生物在内的多样化生命。生命在诸多极端的环境下都能存活下来，这是因为构成生命的蛋白质在亿万年的进化历程中，已经被优化、改变和更新，创造出了难以置信的多样性。

进化的本质是基因突变和自然选择。阿诺德则是在实验室中，通过改变微生物培养液中各种化学浓度的方法，让可产生酶的微生物发生随机的基因突变，再用合适的方法加以筛选，找出自己所需的目标微生物。利用这些微生物生产出所需的新酶，就可以广泛用于科学研究和工业生产了。

以往在工业生产中所用到的酶，通常是在自然界中筛选出来的，比如从土壤、水、生物中进行筛选，但是这种方法周期很长，而且效率也偏低。酶的定向进化技术，是从基因水平对生产酶的微生物进行改造，从而快速获得酶，或是进化出性能更好的新酶。阿诺德的定向进化方法，可让工业界以更加环保节能的方式生产酶，在化工生产、制药、绿色能源开发等方面都有着十分重要的意义。

抗体的定向进化

抗体是生物体内能够抵御外敌入侵的蛋白质，是生命防线中的重要成员。抗体主要有两类，一类是正常抗体，比如A型血人的体内有对抗B型血输入的抗体;还有一类是免疫抗体，通常用于抵御有毒有害的致病微生物。科学家研究比较多的，大多是可以治病救人的免疫抗体。

如何发现某个基因能否产生新的抗体？科学家一直在找一个“好演员”，希望它能够把这种基因很好地展示出来。1985年，史密斯率先发现了这个“好演员”，它就是噬菌体。就像它的名字一样，噬菌体是一种能够感染和吞噬细菌的病毒。

科学家将可能产生新抗体的基因通过特殊的方法，插入噬菌体的基因中。结果，科学家所研究的基因编码的蛋白质和噬菌体的外壳蛋白质融合在一起，展示在噬菌体的外壳上。因此，科学家把这种独特的技术称为噬菌体展示技术。由于新培育的蛋白质能明明白白地展示在噬菌体的表面，科学家就很容易从中找到适合做新抗体的蛋白质，也能反推出产生这种新抗体的决定性基因。

由于噬菌体生命周期短、繁殖速度快，这样就能让科学家快速地找到新抗体。通常只需要两个星期，科学家就能找到某个抗体对应的基因，这让新抗体的挑选余地就变得很大了。经过30多年的发展和完善，噬菌体展示技术已开始造福人类。这种技术被广泛应用于抗原抗体库的建立、药物设计、疫苗研究、病原检测、基因治疗等。

许多科学家都在利用史密斯开发出的噬菌体展示技术，其中具有显著成效的是温特。在获知史密斯的噬菌体展示技术后，温特开展了大量的抗体定向进化研究。他不断地将在实验室中获得的特定基因插入噬菌体基因中，然后分析噬菌体产生的新蛋白质，从中筛选出新的抗体。他因此成了第一个利用抗体定向进化技术发明新药的人。这个药物是阿达木单抗（单克隆抗体），从2002年开始正式用于治疗类风湿关节炎、银屑病和炎症性肠病。

定向进化是人类对生命认知的一次重大变革，它对未来地球生命将产生重大而深远的影响。当然，我们也得警惕定向进化被人利用，从而设计出不利于人类的奇特生物，那很可能改变地球生态，给人类带来难以想象的灾难。