特立帕肽治疗老年绝经后骨质疏松症对患者生活质量的影响及安全性评估

陈柏龄，吕 中，艾克热木江·木合热木，蒋皓纯，陈志鹏，林 玮，袁伟权

骨质疏松症是一种以骨量下降、骨组织微结构受损、骨脆性增加、易发骨折为特征的全身性骨病[1-2]。随着人口老龄化程度加剧，骨质疏松症已成为世界性的健康问题。然而目前对于骨质疏松症，还没有一种行之有效的治疗方法。特立帕肽是首个人工合成并用于临床治疗的甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH），能通过增强成骨细胞活性来预防和治疗绝经后骨质疏松[3]。但特立帕肽在我国老年女性骨质疏松患者应用的相关循证医学证据尚不充分，因此限制了其在临床上的广泛使用。本研究回顾性分析我科接受特立帕肽治疗的老年女性患者的临床资料，旨在评价该药物治疗绝经后女性骨质疏松症的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

纳入标准：①年龄≥60岁的女性绝经患者；②明确骨质疏松症诊断[4]；③存在骨痛症状；④治疗开始1年内除钙剂、维生素D外未使用过抗骨质疏松药物；⑤患者知情同意。排除标准：①恶性肿瘤；②继发性骨质疏松症；③长期糖皮质激素使用史；④严重心血管、消化或泌尿系统疾病；⑤随访资料不完整。

1.2 一般资料

将2015年1月至2016年12月接受特立帕肽治疗的35例患者纳入观察组，同期未接受特立帕肽治疗的40例患者纳入对照组。观察组患者予以特立帕肽腹部皮下注射治疗（20µg，1次/日），持续半年；对照组患者接受钙剂、维生素D常规药物治疗。观察组因副反应停药3例，共32例纳入最终分析。两组患者年龄、体质量指数、SF-36生活质量评分[5]、Oswestry功能障碍指数（Oswestry disability index，ODI）[6]及视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）疼痛评分[7]等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1，2。

1.3 疗效观察

记录并比较用药前及用药后3、6个月两组患者SF-36生活质量评分、ODI、VAS疼痛评分等指标，同时观察两组药物副反应发生情况。

表1两组患者一般资料比较（±s）

表1两组患者一般资料比较（±s）

观察组对照组t值P值32 40 75.5±4.8 73.8±5.2 1.426 0.158 23.6±2.7 24.2±2.5 0.139 0.890

表2两组患者用药前后疗效指标比较（±s，分）

表2两组患者用药前后疗效指标比较（±s，分）

注：ODI：Oswestry功能障碍指数；VAS：视觉模拟量表；*与用药前比较，P＜0.05

SF-36评分ODI VAS评分用药前用药后3个月用药后6个月用药前用药后3个月用药后6个月用药前用药后3个月用药后6个月72.5±10.8 84.7±10.5*92.7±8.3*52.8±6.4 32.4±13.6*29.8±7.7*6.1±1.5 4.5±0.7*3.2±0.6*74.1±11.6 79.6±9.8*83.6±10.6*50.3±5.9 37.9±14.2*34.3±9.0*5.8±1.7 5.0±0.8*4.4±0.8*0.600 2.126 3.976 1.721 1.664 2.246 0.783 2.784 7.044 0.551 0.037 0.000 0.090 0.101 0.028 0.436 0.007 0.000

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组比较采用两独立样本t检验，用药前后比较采用重复测量数据方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

如表2所示，用药后3、6个月两组患者SF-36评分、ODI、VAS评分等疗效指标均较用药前显著改善（P＜0.05）。观察组患者用药后3、6个月SF-36评分、VAS评分均明显优于对照组（P＜0.05）。用药后3个月观察组ODI低于对照组，但两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；用药后6个月两组差异有统计学意义（P＜0.05）。

观察组用药后出现头晕、恶心17例，1周内症状逐渐缓解至消失；肢体疼痛3例，持续2～3周；1例用药后2 d出现皮疹、皮肤瘙痒等皮肤过敏症状，停药1周后症状减轻恢复用药，未退出观察组；因停药而退出研究的病例包括2例心悸、胸闷（于第1周停药），1例用药后第2周出现双下肢水肿，停药后症状逐渐缓解并消失。对照组患者未观察到药物副反应。

3 讨论

3.1 骨质疏松症的药物治疗选择

目前我国60岁以上人口已达1.43亿，骨质疏松患者超过9 700万[1]。老年绝经后骨质疏松患者可出现腰背部及四肢疼痛、易疲劳、活动能力下降等症状，还将面临摔倒后发生骨折的风险[8]。

目前抗骨质疏松药物以抗骨吸收和促进成骨的药物为主。其中抗骨吸收药物以破骨细胞介导的骨质吸收作为靶标，以减少骨量丢失及骨质疏松骨折风险为治疗目的。双磷酸盐类和地诺塞麦（denosumab）是其中的代表性药物，已被证实能降低绝经期妇女的骨折风险[9]。特立帕肽则是已上市药物中惟一促进骨形成的药物，2002年底被美国FDA批准上市，2008年进入我国进行Ⅳ期临床试验。

3.2 特立帕肽治疗骨质疏松症的临床效果

研究表明，特立帕肽包含的人PTH N端34个氨基酸序列，可通过与骨骼上的PTH-1受体结合，增强成骨细胞活性，促进骨形成，进而起到提高骨质量和骨强度的作用[10-11]。对于接受过抗骨吸收药物治疗的患者，特立帕肽早期可短暂降低其股骨近端骨密度[12]；但随着骨形成增加和骨皮质的重塑，特立帕肽用药1年后患者骨密度明显增高[13]。Díez-Pérez等[14]对包含8 644例患者在内的23项随机对照研究进行Meta分析，结果显示，使用特立帕肽6个月以上的患者其四肢骨骨折发生率降低56%。诸多针对欧美人群的研究报道亦证实，该药物具有增加骨密度、降低摔倒后骨折发生率、延长寿命等疗效[15-17]。但以上研究中缺乏特立帕肽对亚洲女性患者治疗效果的相关数据。

3.3 特立帕肽对国人骨质疏松症生活质量的影响及安全性评估

骨质疏松症患者往往伴有腰背部及肢体疼痛、活动能力下降及骨折风险增加等影响其生活质量的现象，抗骨质疏松治疗必然有助于缓解上述症状，进而提高患者的生活质量[18]。国外多项研究结果表明，采用特立帕肽治疗骨质疏松症后患者的生活质量明显改善[19-21]。在本世纪初欧洲药品管理局监督下进行的3期随机对照临床试验中，特立帕肽用药18个月后试验组患者脊柱及非脊柱骨折发生率显著低于对照组，24个月后患者健康相关生活质量评分（EQ5D、EQ-VAS）及腰痛评分均较治疗前明显改善[11]。本研究中观察组患者用药6个月后SF-36评分、ODI、VAS评分等评价指标均明显优于对照组，与上述研究结果相近。

本研究因用药时间和随访时间较短，且患者未能在同一医疗机构、由专门人员进行骨密度检测，因此无法准确地对患者骨密度进行动态观察，也不能判断特立帕肽对患者骨密度的短期影响。但从主观满意度来看，患者使用特立帕肽1个疗程后便自诉骨痛症状明显减轻，睡眠质量及活动能力明显改善，患者对每日腹部注射药物的依从性也因此提高。

在Langdahl等[22]的欧洲临床试验研究中，约有14%的患者出现头晕、头痛恶心、呕吐等症状；本研究观察组患者副反应发生率超过50%（20/32），远高于欧洲数据。但无严重副反应，给予对症处理或暂停用药后症状逐渐缓解消失，大多数患者可坚持治疗。出现明显心悸、胸闷症状及下肢水肿的患者为慎重起见退出治疗，未留下任何后遗症，而皮肤过敏患者停药1周症状缓解后继续用药，未再过敏。总的来说，特立帕肽用于治疗我国老年绝经后骨质疏松症，副反应轻微，安全性良好。

本研究存在一定不足，患者病例数较少，随访时间较短，且由于受医保限制，观察组患者家庭经济状况一般优于对照组，可能导致选择偏移。今后将扩大样本量，延长随访时间，开展前瞻性、多中心的随机对照试验，以进一步评估特立帕肽治疗我国绝经后骨质疏松症患者的有效性及安全性。