塑料瓶大容量注射剂可见异物来源及控制措施分析

宋彦会 白臣生

（山东齐都药业有限公司，山东淄博255400）

0 引言

大容量注射剂是目前临床上常用的一种剂型，药物通过静脉滴注直接进入人体血液，药效迅速可靠，尤其适用于危重病人的抢救。大容量注射剂对原辅料、生产工艺、生产环境、生产设备等有严格的标准及要求。输液用塑料瓶与普通玻璃输液瓶相比，其更加便于清洁、安全、密封性好，而且在运输过程中不易破碎。基于上述优点，输液用塑料瓶在国内逐渐获得业界的认可。

可见异物系指存在于注射剂、眼用液体制剂中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm[1]。塑料瓶大容量注射剂中可见异物的来源多种多样，可见异物常带有大量的细菌和微生物，严重污染药品。塑料瓶大容量注射剂中常见的可见异物有膜屑、纤维、白点、白块、色点、色块、铁屑、头发、睫毛、昆虫、纸箱屑等，药品生产企业应根据塑料瓶大容量注射剂的生产工序，尽可能减少可见异物来源，并采取合理、必要、有效的控制措施。

本文根据塑料瓶大容量注射剂的生产工序，从配制、制瓶、灌封三个方面，分析研究了可见异物的来源，并制定了相应的控制措施。

1 配制岗位

1.1 可见异物来源

1.1.1 原辅料

大容量注射剂最常用的原料为葡萄糖、氯化钠。氯化钠中常含有少量的氯化钙、氯化镁等杂质，葡萄糖中含有少量钙盐、蛋白质、胶原物质等杂质。这些杂质在水中的溶解度受温度影响较大：配制时药液温度越高，杂质溶解度越高；常温时，杂质溶解度显著降低，容易形成白点、白块等异物。

1.1.2 洁净区人员

洁净区人员可能带入毛发、体屑等杂物，若不注意洁净操作，就会引入药液中。

1.1.3 过滤器材

大容量注射剂的过滤器材主要有钛棒、滤芯等。如果过滤器材破损或使用时间过长，会导致药液的过滤效果不佳。另外，过滤器材清洁不彻底或受污染等均可能引入异物。

1.1.4 配制系统

配制系统清洁不彻底会导致药液澄明度不合格，并且会产生白块、色块；配制罐内壁、搅拌桨、输液管线、过滤器生锈或在脱碳过滤器、二级过滤器及终端过滤器拆装过程中会产生铁屑。

1.2 控制措施

1.2.1 控制原辅料

（1）使用合格供应商供应的注射级原辅料；（2）使用之前仔细检查原辅料外包装，不得有破损；（3）使用之前仔细检查原辅料外观性状，必须符合相关要求。

1.2.2 控制人员穿戴

（1）操作人员应穿戴不脱落纤维的洁净服、口罩；（2）操作人员用内衬帽将全部毛发罩住；（3）操作人员在洁净操作时佩戴一次性无菌手套；（4）操作人员平时应注意个人卫生，女员工不得佩戴首饰，不得化妆。

1.2.3 控制过滤器材

（1）过滤器材每次使用前后均应检查外观，并进行气泡点测试，检测合格后方可使用；（2）根据生产情况，定期更换过滤器材；（3）过滤器材使用完毕后均需彻底清洁，用洁净容器盛放备用，不得裸手触摸。

1.2.4 控制配制系统

（1）配制系统每天生产结束后均需用制药用水彻底清洁，每生产四天用碱液清洁并将部分管线进行“穿刷”，每月一次对配制系统所用管线、阀门进行拆卸“穿刷”，并擦拭配制罐、过滤器内壁；（2）根据生产情况，定期对配制罐内壁、搅拌桨、输液管线、过滤器的生锈部位除锈并钝化；（3）脱碳过滤器、二级过滤器及终端过滤器均需小心拆装，并用制药用水冲净铁屑。

2 制瓶岗位

2.1 来源

2.1.1 聚丙烯粒料

由于塑料瓶大容量注射剂所用的聚丙烯粒料直接接触药液，所以对其质量进行把关尤为重要。聚丙烯粒料中常混有少量的杂质，如铁屑、黑点，这些杂质均可能引入药液中。

2.1.2 吹瓶用高压气

吹瓶用高压气如果过滤不彻底，会有油污残留，油污会进入聚丙烯输液瓶，导致产品可见异物检查不合格。

2.1.3 吹瓶设备

注塑机、吹瓶机的模具、夹手、机械手指均为不锈钢材质并且存在菱角，设备运行过程中不可避免地会产生大量膜屑，进而进入聚丙烯输液瓶中；注塑机的螺杆与“炮筒”若破损，两者摩擦会产生铁屑；吹瓶提升机、聚丙烯瓶胚输送带可能会磨损瓶胚，产生膜屑。

2.1.4 工艺操作

操作人员对注塑机、吹瓶机打润滑油时操作不规范，污染了模具，会将油污带入聚丙烯瓶胚或输液瓶中，最终导致产品可见异物检查不合格；操作人员对吹瓶机调试不精确，导致相关部位摩擦，输液瓶产生膜屑；对操作人员直接接触的瓶胚及输液瓶部位清洁不彻底，导致异物进入产品。

2.2 控制措施

2.2.1 控制聚丙烯粒料

（1）使用合格供应商供应的高质量聚丙烯粒料；（2）使用之前仔细检查聚丙烯粒料外包装，不得有破损；（3）使用之前仔细检查聚丙烯粒料外观性状，必须符合相关要求；（4）在注塑机上加装磁力架，吸附铁屑。

2.2.2 控制吹瓶用高压气

（1）每天生产完毕后将吹瓶储气罐排空，生产前用高压气空吹一段时间，确保高压气干燥无油；（2）定期巡检高压气发生装置及除油设备，发现异常及时停机处理。

2.2.3 控制吹瓶设备

（1）将注塑机、吹瓶机的模具、夹手、机械手指做成弧状，减少菱角，生产完毕后及时彻底清洁；（2）定期检查注塑机“炮筒”与螺杆的完好性，若发现破损，及时更换；（3）调整吹瓶提升机、瓶胚输送带，使其运行顺畅，生产过程中加强巡检，发现磨损瓶胚的情况，及时停机维修。

2.2.4 控制工艺操作

（1）操作人员对注塑机、吹瓶机打润滑油时必须按照标准规程进行操作；（2）生产开始前，操作人员对吹瓶机进行调试，并充分试机，确保相关部位不会与输液瓶摩擦；（3）生产结束后，要求彻底清洁操作人员直接接触的瓶胚及输液瓶部位，管理人员检查清洁效果。

3 灌封岗位

3.1 来源

3.1.1 聚丙烯组合盖

由于塑料瓶大容量注射剂所用的聚丙烯组合盖直接接触药液，所以对其质量进行把关尤为重要。个别聚丙烯组合盖中有头发、胶带、油污等异物；组合盖包装袋内也时常有头发、纸片、胶带等异物，这些异物均可能引入药液中。

3.1.2 灌封岗位环境

灌封岗位环境要求极其严格，若灌封间压差不合格，会导致异物进入产品；若空气过于干燥，会产生静电吸附，异物也会进入产品。同时，若A级层流风速不够，也会导致可见异物增多。

3.1.3 灌封机

离子风清洗机的个别工位损坏或功能不全，会导致洗瓶效果达不到要求，输液瓶中残留异物；灌装机进药液管圆盘与储液罐口摩擦产生铁屑，进入药液；焊盖机加热片在生产过程中脱落氧化铁，进入药液。

3.1.4 工艺操作

设备异常停机时间较长时，药液在储液罐中不流动，温度降低，杂质会析出；组合盖震荡盘的人员洁净操作不到位，将毛发等异物引入产品；操作人员在灌封时对塑料瓶的某些部位清洁不彻底，导致异物进入产品。

3.2 控制措施

3.2.1 控制聚丙烯组合盖

（1）使用合格供应商供应的高质量聚丙烯组合盖；（2）使用之前仔细检查聚丙烯组合盖外包装，不得有破损；（3）使用之前仔细检查组合盖中及包装袋内是否有异物；（4）在灌封机上加装离子风洗盖装置。

3.2.2 控制灌封岗位环境

（1）定期检查灌封间的压差，务必与相邻房间成相对正压；（2）确保灌封间温度在工艺要求范围内，减少静电吸附；（3）定期检查A级层流的风速，确保风速符合工艺要求。

3.2.3 控制灌封机

（1）生产前检查离子风洗瓶各工位，进行试机，发现异常及时处理；（2）调整灌装机进药液管圆盘与储液罐口之间的距离，确保不会产生摩擦；（3）生产前及生产结束后彻底清洁加热片，并且根据生产情况定期维修或更换加热片。

3.2.4 控制工艺操作

（1）设备异常停机时间较长时，应该将储液罐内的药液回收至稀配罐；（2）组合盖震荡盘的操作人员必须佩带眼罩以及一次性无菌手套，禁止裸手触摸组合盖；（3）生产结以束后要求操作人员将灌封机的关键部位进行彻底清洁，由管理人员检查清洁效果。

4 结语

本文通过对塑料瓶大容量注射剂的关键生产工序进行调查和分析，查明了可见异物的来源，制定了相应的控制措施并加以实施，使得各种常见的可见异物明显减少，大幅度提高了产品的灯检合格率和成品率，在帮助企业降低生产成本的同时，又保证了产品质量。

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）［M］.北京：中国医药科技出版社，2010.