肠道菌群与2型糖尿病的关系研究进展

贺 娟综述，罗晓红审校（甘肃中医药大学，甘肃兰州730000）

肠道菌群作为与人体共生的一个重要部分，影响着宿主的营养、能量代谢和免疫状况。肠道菌群失调参与了2型糖尿病的发病，可引发机体免疫力下降、慢性炎性反应、能量代谢失衡等一系列问题，进而导致代谢失调、胰岛素抵抗，最终可促使2型糖尿病的发生。纠正肠道菌群失调可能成为预防和治疗肥胖和2型糖尿病的新靶点。本文就肠道菌群与2型糖尿病的关系做一综述。

1 肠道菌群概述

肠道菌群是寄生在人体肠道中的微生物群落，容纳数万亿的微生物细胞，其中超过95%可归纳为放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门3个菌门，其中厚壁菌门数量最多，由乳杆菌属、支原体、芽孢杆菌属、梭菌属等多个菌属组成，其次为拟杆菌门，包括20余种菌属[1]。成人肠道定植细菌主要在结肠，数量达到1×1014，大概为自身细胞数的10倍，基因数约为人类的100倍，形成质量约1.5 kg的菌群生态系统[2]。

如此庞大的肠道菌群和宿主形成一个超级生物体，相互作用，实现生态共享。肠道菌群通过发酵膳食和宿主衍生的底物，以及通过微生物细胞与宿主细胞的相互作用来影响生理学的许多方面[3]。饮食结构、运动、抗生素使用、压力，甚至分娩方式和进餐次数等各种人体所处的外环境或体内环境发生改变的因素都会导致肠道菌群发生相应变化，促使影响人类健康的致病菌增多[4]。肠道菌群失调会引起多种疾病，如糖尿病、心血管疾病和炎性肠病等慢性疾病[5-6]。

2 肠道菌群与2型糖尿病的关系

肠道菌群与2型糖尿病的发生有密切联系。有研究发现，肠道菌群组成改变可以影响相关代谢性疾病的发生、发展[7]。2型糖尿病有一个重要的发病机制，即胰岛素抵抗，肠道菌群结构和功能改变可促进肥胖的发生，以致产生胰岛素抵抗，导致2型糖尿病发病[8]。相对于非糖尿病人群，2型糖尿病患者中拟杆菌的数量显著减少，并且拟杆菌和厚壁菌门的比例与血糖值关系密切[9]。有学者通过动物实验研究发现，将肥胖小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，被移植过菌群的小鼠与消瘦小鼠相比，其体脂含量显著增加，并产生胰岛素抵抗[10]。HARTMAN等[11]通过对肥胖人群体内菌群研究发现，其体内厚壁菌群的数量增多，而拟杆菌数目则减少。测序比较肥胖小鼠和正常小鼠的肠道基因组发现，二者的基因构成存在差异，并且肥胖小鼠肠道内的微生物富含更多参与能量代谢的基因，更容易从食物中获取能量而导致肥胖。ZHANG等[12]研究发现，产丁酸菌如Akkermansia muciniphila和Faecalibacterinm prausnitzii的数量在健康人群较糖尿病前期人群多，拟杆菌数在糖尿病人群中仅为糖尿病前期或健康人群的50%左右，尤其微菌纲数目在糖尿病人群中呈明显减少趋势。有实验表明，肠道内乳酸杆菌、双歧杆菌等益生菌的数目随着血糖值的升高而降低，而血糖值在低水平时，其数量呈增长趋势[13]。徐海波[14]对315例老年2型糖尿病患者的研究证实，糖尿病组与非糖尿病组肠道菌群比较，糖尿病组存在肠球菌数量增多，而肠道双歧杆菌、拟杆菌数量减少的现象。新近研究表明，调节肠道菌群可明显改善糖尿病患者的血糖水平；在膳食中补充益生菌，能调节宿主的肠道菌群平衡，改善小鼠的胰岛素分泌，调节血糖稳态[15]。此外，降糖药物、抗生素、粪菌移植等也可通过调节肠道菌群对肥胖及糖尿病等代谢疾病产生影响[16]。

3 肠道菌群参与糖尿病的发病机制

2型糖尿病的病理生理基础是胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。有研究表明，胰岛素抵抗的发生与内毒素血症、慢性炎性反应、短链脂肪酸、胆汁酸代谢等有关，而且糖尿病患者的肠道菌群存在着明显的失衡现象[17]。肠道菌群失衡是由于肠道菌群结构改变、细菌代谢活性变化或菌群在局部分布的变化引起的失衡状态。肠道菌群失衡可引发机体免疫力下降、慢性炎性反应、能量代谢失衡等一系列问题，进而导致代谢失调、胰岛素抵抗，最终可促使2型糖尿病的发生[18]。

3.1 肠道菌群与脂多糖（LPS） 大量研究结果表明，LPS在2型糖尿病的炎性反应中具有重要作用。LPS又称内毒素，是革兰阴性菌细胞壁外膜的主要成分，由革兰阴性菌溶解后释放，是引发系统炎性反应的关键因子。LPS被释放入血循环后，与脂多糖结合蛋白（LBP）结合，再与其受体CD14结合，构成LPS-LBP-CD14复合物，激活Toll样受体4（TLR-4），引发炎症级联反应，导致大量炎症因子的转录合成，参与炎性反应和代谢性疾病的发生[19]。

3.2 肠道菌群与短链脂肪酸 最近的一项研究提出，膳食中补充适量的短链脂肪酸能够改善血糖水平和增强胰岛素敏感性[20]。短链脂肪酸包括乙酸、丙酸和丁酸，是肠道菌群酵解肠道中未被宿主消化分解的碳水化合物的产物，是肠道上皮细胞重要的能量来源，能维持肠道黏膜的屏障作用；同时是一种重要的信号分子，能直接激活G蛋白偶联受体41（GPR41）和GPR43。短链脂肪酸（SCFA）与GPR43结合可以抑制炎性反应，诱导远端小肠和结肠上皮的L细胞分泌胰高血糖素样肽1（GLP-1），参与血糖稳态调节，起到降低血糖的效应。有实验证明，高脂饮食诱导的胰岛素抵抗在缺乏GPR43的小鼠体内表现更加突出，SCFA与GPR41结合活化后可诱导L细胞表达胃肠肽类激素酪酪肽（PYY），并抑制肠道蠕动，提高胰岛素敏感性[21]。这些研究提示，肠道菌群可以通过其代谢产物短链脂肪酸影响宿主的代谢，而短链脂肪酸对人体的作用复杂，能影响许多生理进程，并对健康和肥胖、糖尿病、高血压等疾病产生影响。

3.3 肠道菌群与胆汁酸代谢 肠道菌群可通过调控胆汁酸的代谢参与肥胖和代谢相关疾病的发生、发展。胆汁酸是脂类食物消化不可缺少的物质，在胆固醇、膳食脂肪和脂溶性维生素的吸收过程中起重要作用。胆汁酸及其肠道菌群代谢产物次级胆汁酸作为重要的代谢调节者和关键信号分子，与法尼醇X受体（FXR）、G蛋白偶联受体5（TGR5）结合，参与糖、脂代谢的过程[22]。初级胆汁酸随食物进入肠道，在促进脂类消化吸收的同时在肠道菌群的作用下代谢成次级胆汁酸。次级胆汁酸与肠上皮L细胞上的TGR5结合可以诱导GLP-1的分泌，调节糖代谢稳态。

4 以肠道菌群为干预靶点的糖尿病防治策略

调节肠道菌群，调控肠道免疫可作为治疗糖尿病的新的靶点。有研究表明，肠道菌群可能是预防和治疗代谢性疾病的关键[7]。

4.1 益生菌 益生菌是作为膳食补充剂的活菌，许多乳酸菌菌株和双歧杆菌菌株都被认为是益生菌，能调节宿主的肠道菌群平衡。例如，双歧杆菌被证明可以改善高脂饲料小鼠的胰岛素分泌，调节血糖稳态，减少体重和体脂肪[23]。动物实验证明，服用益生元可以使肠道菌群中的双歧杆菌增多，炎性反应减轻，提高糖耐量，改善葡萄糖引起的胰岛素分泌[24]。然而，益生菌和益生元对代谢性疾病的作用还有待进一步研究。

4.2 降糖药物 阿卡波糖通过调节肠道菌群发挥降糖作用。国外一项关于阿卡波糖对结肠发酵作用的随机、双盲、交叉对照研究表明，阿卡波糖可通过调节肠道菌群，显著增加肠道内丁酸的生成[25]。MARUHAMA等[26]研究发现，阿卡波糖治疗组患者粪便微生物群发生改变，碳水化合物依赖性细菌数量增加，而蛋白依赖性细菌数量下降，说明阿卡波糖对维护正常肠道菌群具有正性作用。阿卡波糖通过调节肠道菌群增加双歧杆菌等益生菌的含量，改善炎症、胰岛素抵抗及相关代谢紊乱[27]。二甲双胍是2型糖尿病治疗的一线药物，在临床上被广泛应用。新近研究表明，给高脂饲养小鼠服用二甲双胍6周后降血糖效果显著，同时其肠道微生物变化明显，以Akkermansia muciniphila数量增加为特征；而且单独给高脂饲养小鼠服用Akkermansia muciniphila后，其糖耐受能力提高和脂肪组织炎症减弱。该研究提示，Akkermansia muciniphila参与二甲双胍的降糖机制有可能成为2型糖尿病的新治疗方法[28]。另一项研究证实，二甲双胍治疗能使Akkermansia muciniphila数量增加，同时其丰度与血糖值呈负相关。体外研究证实，培养液中加入二甲双胍，Akkermansia muciniphila数量也会增加，这说明二甲双胍对Akkermansia muciniphila增殖可能具有直接作用，二甲双胍发挥降糖作用效果与肠道菌群及代谢相关[29]。另有研究发现，二甲双胍可以引发2型糖尿病患者肠道微生物的有利改变，从而增强细菌产生特殊类型的短链脂肪酸的能力，比如丁酸和丙酸等，这些脂肪酸可从多种途径有效降低血糖水平；而未进行二甲双胍治疗的2型糖尿病患者的机体中产生促健康效应的短链脂肪酸的细菌水平均较低[30]。然而，是否缺失特定的产短链脂肪酸的肠道细菌是引发2型糖尿病的主要原因，目前尚无定论，还有待进一步探索。因此，未来应多重视药物治疗对肠道菌群的影响。此外，其他一些降糖药物如沙格列汀、吡格列酮、胰高血糖素样肽1抑制剂等均可通过调节肠道菌群对肥胖、糖尿病等代谢性疾病产生影响[31-33]，但其机制尚需进一步研究。

4.3 抗生素 TLR5基因敲除后的小鼠可出现高脂血症、肥胖、胰岛素抵抗等表现，同时肠道菌群也发生改变，而当给予小鼠抗生素治疗后，上述表现均可得到明显改善。另外，将治疗前的小鼠肠道菌群移植到野生型瘦小鼠体内后，后者可出现与前者相同的表现。氨苄西林、诺氟沙星均能改善小鼠的血糖控制情况及胰岛素抵抗程度。四环素能改善肥胖小鼠和糖尿病大鼠胰岛素的敏感性，提示改变肠道菌群能诱导机体胰岛素抵抗，甚至糖尿病的发生，而使用抗生素可能起到改善作用。

4.4 粪菌移植 在一项关于粪便移植的研究中发现，肥胖患者移植了体瘦者的粪便后，其胰岛素的敏感性得到明显改善。这个结果对2型糖尿病的防治极其有利，但目前相关研究的样本量较小、说服力不够，仍需大量样本研究来进一步证实，粪便移植有望成为治疗2型糖尿病的新策略。

5 小结与展望

肠道菌群作为与人体共生的一个重要部分，影响着宿主的营养、能量代谢和免疫状况。肠道菌群失调参与了肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病的发病，涉及的机制包括过度能量存储及代谢性内毒素血症导致的慢性低度炎症等。纠正肠道菌群失调可能成为预防和治疗肥胖和2型糖尿病的新靶点。尽管过去数十年对于肠道屏障作用的科学认知已经增多，但是对于人类确切的证据仍需要大量的研究数据。动物个体与人体代谢等差异及大型临床试验的缺乏都将是未来研究需要解决的问题。

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