老年人急性上消化道出血的诊断及药物选择

梁 凯，王迎春（大连大学附属中山医院消化内科，辽宁大连116001）

急性上消化道出血（AUGIB）是消化科最常见急症之一，而年龄与上消化道出血密切相关，年龄越大，出血的程度越重、预后越差、病死率越高[1-2]。由于我国人口老年化加剧，上消化道出血老年患者比例显著增加。而且与其他年龄段人群相比，老年人因心脑血管疾病高发及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术的广泛应用，多有长期服用抗血小板、抗凝药，导致抗栓治疗相关上消化道出血事件显著增加。老年人机体衰弱，合并有其他基础疾病，对缺血耐受性差，更容易出现多器官衰竭，预后较差，再出血及死亡风险增加[3]。因此，对老年人AUGIB需要迅速、准确而规范地诊断和治疗。

1 老年人AUGIB的独特性

1.1 伴随疾病、预后及病死率 老年人身体功能逐渐衰退，伴随高血压、糖尿病、心血管疾病等多系统疾病概率增加。心脑血管意外、多器官功能障碍、严重心理应激会导致急性黏膜病变、应激性溃疡而并发出血[4]，而出血又使心脑血管疾病患者死亡风险升高[5]。且老年患者合并心脑血管意外、肝肾功能不全、呼吸衰竭等情况将影响AUGIB的治疗方案、疗效及损伤组织的自我修复能力，这些使得老年患者预后差，再出血发生率、病死率高[3]。

1.2 AUGIB的病因 近年来，上消化道出血的病因较传统病因发生明显变化，食管静脉曲张、药物、胃肠吻合口、胃镜及经内镜逆行性胰胆管造影术（ERCP）治疗等导致出血明显增多[6]。与其他年龄段人群比较，老年人上消化道出血病因无显著差别，然而，各病因的发生率却存在较大的区别。老年人幽门螺杆菌（Hp）感染率增加，消化道黏膜细胞代谢水平降低，屏障功能减弱及黏膜修复能力不足，消化性溃疡明显高发。KAWAGUCHI等[7]回顾分析了504例上消化道出血老年患者，消化道溃疡比例达60%，其中又以胃溃疡多发（41%）。另外，由于人口老龄化，老年病例增多，消化道肿瘤、食管胃底静脉曲张破裂也成为该人群AUGIB的常见病因[8]。

1.3 药物性消化道出血 冠心病是老年人常见病，抗栓药物广泛用于其治疗与预防，因此，老年人多有服用非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗栓药物史。我国老年人用药比例（24.55%）显著高于其他年龄段人群（2.67%）[9]。氯吡格雷和阿司匹林是导致药物相关性溃疡及上消化道出血的最常见药物[10]，其主要机制是损害胃肠道黏膜、减少前列腺素生成而影响黏膜的修复、抑制血栓形成。KOCOGLU等[11]研究提出，老年人服用NSAIDs和（或）阿司匹林引起上消化道出血的发生率与青年人无明显差异，但其疗程长，预后较差。因此，对老年患者仔细采集病史及用药史，对服用抗栓药物的老年人需警惕上消化道出血风险。

1.4 上消化道相关手术出血 由于内镜技术的发展及内镜下治疗广泛开展，内镜下治疗导致上消化道出血发生率明显增多，如胃黏膜病变内镜黏膜下剥离术（ESD）、内镜乳头括约肌切开术（EST）等，其引起消化道出血发生率分别可达到 0.6%～22.1%[12]、4.5%～10.4%[13]。胃ESD后出血主要为手术损伤及人工溃疡形成，EST并发出血主要表现为十二指肠乳头切开、撕裂出血。汪润芝等[13]对383例ERCP患者并发上消化道出血病因的研究提出，应用阿司匹林/氯吡格雷是引起ERCP后上消化道出血的独立危险因素。另外，并发出血风险还与技术条件、手术者经验、患者身体状况等密切相关。

2 AUGIB诊断

2.1 根据临床表现初步诊断 呕血与黑便是AUGIB的特征性表现，对其具有初步诊断价值。当胃内积血超过250 mL则表现为呕血。而出血较少时，可只出现黑便，甚至无肉眼可见的颜色改变。另外，应用特殊药物（如铋剂）、食物（带色食物、动物血液类食品）也可出现黑便，需要与之鉴别。而老年人，尤其有糖尿病和（或）服用NSAIDs、利尿剂者，因胃肠功能紊乱多有便秘，也可表现为黑便，误导判断，因此，需要结合大便隐血试验明确。另外，AUGIB常伴随腹痛，疼痛特点有助于判断病因。老年患者腹痛症状多不明显或无腹痛，这可能与年龄、神经感觉减退、服用NSAIDs而表现不明显有关，或被其他严重疾病症状掩盖。故需全面询问患者病情，对有上消化道出血危险因素的患者密切观察。失血量较多时，可出现周围循环衰竭症状，如头晕、乏力、心慌，严重时甚至晕厥、休克，这有助于评估出血量及病情程度。老年患者由于身体各项功能虚弱，机体承受打击能力下降，对缺血耐受差，因而症状较普通人群明显，同时，其伴随心脑血管疾病、糖尿病、肝肾功能不全等其他系统疾病也可出现上述症状。故对这些老年患者需要及时筛查，明确病因。

2.2 实验室检查指标诊断

2.2.1 血常规改变 急性出血早期可无明显变化甚至表现为浓缩，而仅有部分症状体征，如心率加快、血压降低等。数小时后，由于组织液回流入血及临床静脉补液，循环容量扩充，促使血红蛋白浓度、红细胞计数、血细胞比容持续降低。老年人因肿瘤消耗、营养吸收不良也有慢性贫血。因此，需要动态监测血常规改变，辅助诊断出血及判断是否持续出血。

2.2.2 氮质血症 上消化道出血导致血浆蛋白进入小肠，经肠道降解后进入循环，使得血尿素氮升高，即肠源性氮质血症，另外，循环血容量下降引起肾功能不全甚至失血性多器官衰竭导致肾衰竭，也将加剧氮质血症。而老年患者机体应激能力差，更容易发生多系统功能衰竭。KUMAR等[14]认为，出血患者1 d内尿素氮水平的变化与患者预后有密切关系，监测尿素氮水平对老年人AUGIB诊断及预后判断有一定价值。

2.3 胃镜 根据病因，AUGIB由食管胃底静脉曲张性出血（EVB）和非静脉曲张性上消化道出血（ANVUGIB）构成。胃镜是其诊断、明确病因及治疗的重要方法。但是对于合并有高血压、糖尿病、慢性肺病、心脑血管疾病等多系统疾病的老年患者，内镜检查风险较普通人群显著增加。目前，国外指南推荐应用风险评分系统对AUGIB进行风险分级，预测再出血及死亡风险并指导内镜使用。Rockall评分（RS）与 Blatchford评分（GBS）是较成熟的风险评分系统。而RS依赖于内镜检查结果，这导致其在应用上受到一定限制。GBS是由BLATCHFORD等[15]提出，其根据患者临床表现和实验室检查结果评分，用于内镜检查前评估患者对内镜检查及干预治疗的需求，进而明确哪些患者需要内镜检查。通过该评分可以减少许多内镜操作，并降低检查风险。大量研究表明，GBS评估AUGIB患者再出血风险与内镜需求的敏感性优于RS[16]。且GBS与RS在预测患者死亡方面均有较好的精确度。另外，2016年英国胃肠病学会和欧洲消化内镜学会《口服抗血小板药物或抗凝药物患者消化内镜诊治指南》提出了抗栓治疗患者内镜检查风险分层：对诊断性（+/-活检）等低风险胃镜操作，患者可以正常应用氯吡格雷等抗栓药物，但使用风险较高的胃镜操作，如息肉切除、食管胃底静脉曲张治疗，需根据患者病情考虑治疗前停用氯吡格雷等药物[17]。

3 药物治疗

随着诊疗技术发展，对于AUGIB，内镜、介入、手术等治疗方法得到广泛应用，但是由于技术水平、医疗条件及老年患者体质独特性的限制，在生命支持和容量复苏治疗的同时，药物治疗仍是首选方法。其发挥止血作用的同时，还为进一步的内镜、手术等操作提供便利。EVB和ANVUGIB在药物治疗上存在一定差异。

3.1 抑酸药物 抑酸药物是ANVUGIB的首选治疗药物，也是EVB常用药。可有效而快速地降低胃酸分泌及蛋白酶活性，使胃内pH升高到6.0，一方面，减轻胃酸对黏膜刺激，促进修复；另一方面，促进血小板与纤维蛋白凝集，抑制血栓过早溶解，进而达到止血及预防再出血目的。SREEDHARAN等[18]对2 223例患者的荟萃分析表明，与H2受体拮抗剂、安慰剂相比，质子泵抑制剂（PPI）治疗并不能降低病死率、再出血发生率及手术治疗率，但早期应用PPI可减少内镜下活动性出血比例。国内外指南均推荐选用PPI作为一线药物[19-21]。有研究认为，大剂量应用PPI对患者病死率、再出血、外科介入及内镜治疗并不优于低剂量治疗，静脉滴注与口服也无明显差别[22]。尽管如此，对高危再出血患者建议给予大剂量PPI，而低危患者可常规使用：每12小时1次，每次40 mg静脉滴注。对于轻中度肝功能不全、肾功能不全的老年患者，目前，常用PPI是安全适用的，但老年患者基础疾病多且有多重用药，建议优先选用对其他药物代谢影响小的泮托拉唑与雷贝拉唑[23]。

老年人多有心血管疾病，服用抗血小板及抗凝药物已成为其预防与治疗的重要方法，这也导致老年人AUGIB发病率显著升高[24]。对AUGIB患者是否停用抗栓药物，临床医生面临艰难抉择。对抗栓治疗合并消化道出血的老年患者，PPI仍是首选药物[25]。同时，需评估患者出血与栓塞风险，判断出血程度，对于少量出血[欧美出血学术研究会（BARC）出血分型小于3型]患者可不需停用抗栓药物，而出血严重（BARC出血分型大于3型）患者则需调整抗栓药物剂量和种类，甚至是停止服药，并在出血病情稳定后尽快重启抗凝治疗[26]。不能停用抗栓药物患者，则需长期服用PPI预防出血[27]。近年来，关于PPI与氯吡格雷之间的相互影响受到重视。在药代动力学方面，部分PPI通过肝细胞色素P450，尤其CYP2C19可竞争性拮抗氯吡格雷的代谢而削弱其抗血小板效果。庞军等[28]对PCI术后应用氯吡格雷联合PPI患者的荟萃分析发现，PPI（尤其是奥美拉唑、埃索美拉唑）联合氯吡格雷可增加心血管事件发生率，但不能减少患者消化道出血。而国外一项荟萃分析显示，二者联用与单独应用氯吡格雷相比，患者心血管事件发生率与病死率无明显差异，但两药联用能减少上消化道出血风险[29]。当前关于PPI影响氯吡格雷作用而增加心血管事件发生风险尚存争议，但二者联用使患者在预防出血方面获益得到肯定。在常用PPI药物中，雷贝拉唑与泮托拉唑对肝脏CYP2C19酶的影响最弱，因此，对其他药物的代谢影响较小。国内相关专家达成共识，建议选择雷贝拉唑或泮托拉唑联合氯吡格雷防治出血[25]。

ESD、EST相关性上消化道出血近年来明显增多，可分为术中和迟发性出血。对于术中发生的出血可立即于内镜下处理止血。PPI则是预防及治疗迟发性出血、促进损伤黏膜修复的推荐药物[12]。在予以禁食、禁饮、补液等支持治疗的同时，PPI抑酸能有效减少出血。

3.2 血管加压素及衍生物 门静脉高压是引起食管胃底静脉曲张甚至破裂出血的主要原因，降低门静脉压力是EVB主要治疗手段。血管加压素是治疗EVB最常见的血管活性药。其可刺激血管平滑肌，增加内在血管阻力而减少门静脉血流，降低门静脉压，因此，对EVB患者推荐尽早使用[30]。老年患者多有高血压、心脑血管疾病病史，血管加压素收缩血管作用存在诱发并加重其高血压、心律失常、心肌梗死等风险。对老年患者需要注意相关并发症可能，可联合应用硝酸甘油减少相关不良反应[19]。

3.3 生长抑素及类似物 生长抑素被推荐用于肝硬化门静脉高压所致EVB的治疗[30]，其主要通过抑制胃蛋白酶、胃泌素的释放，减少胃、小肠及胰腺的分泌，改善胃肠黏膜循环及修复黏膜，并显著减少肝脏血流，降低门静脉及侧支循环压力，减少出血，对门静脉高压所致胃底静脉曲张出血具有显著效果，也适用于消化性溃疡、糜烂性胃炎导致的上消化道出血[31]。然而，2015年欧洲指南不建议ANVUGIB患者内镜检查前应用生长抑素或奥曲肽[26]。另外，生长抑素可引起低血糖、心律失常、过敏性休克等不良反应，对于合并有糖尿病、心血管疾病的老年患者，应监测患者血糖及生命体征。SEO等[32]对780例EVB患者进行对照研究发现，特利加压素、生长抑素及奥曲肽对患者止血效果并无明显差异。因此，生长抑素同血管加压素均可用于EVB的治疗[20]。

3.4 止血药物 老年患者因服用抗栓药物、肾功能不全，多有凝血功能异常，而肝硬化食管胃底静脉曲张出血患者肝功能损伤，也存在凝血功能障碍。止血药物可以改善凝血功能，起到止血作用。然而，国内外指南并不推荐一线应用止血药物[19-21]。对服用抗栓药物的老年患者，须考虑血栓栓塞风险，综合评估风险与获益，停用或调整抗栓药物，纠正凝血功能障碍。

3.5 抗菌药物 上消化道出血常伴有胃食管黏膜炎症水肿，且晚期肝硬化、糖尿病患者存在感染高风险，而感染增加患者早期再出血及死亡风险。预防性给予患者抗菌药物有利于止血，并降低再出血、感染等并发症风险及病死率[30]。2015年国内指南推荐，对EVB患者给予第三代头孢或喹诺酮类药物预防性抗感染治疗，疗程5～7 d[20]。另外，Hp感染可诱发消化性溃疡，而消化性溃疡出血又是ANVUGIB的首要病因，在我国Hp感染人群达50%，老年人则更高。对于溃疡出血合并Hp感染，根除Hp治疗能促进损伤修复及减少并发症[28]。2017年，我国Hp处理共识主张PPI+铋剂+2种抗菌药物方案用于根除Hp治疗[33]。另外，ESD、EST术后可出现菌血症、胆管炎等，而老年人多有糖尿病、营养不良、免疫力减退等感染高危因素，术后感染风险较大，可考虑抗菌治疗预防感染。

总之，由于老年人存在身体功能衰退、多系统基础疾病等特点，AUGIB发病率、病因、临床表现、治疗用药与其他年龄段人群多有不同，在积极诊断与治疗的同时，需考虑这些特殊性，权衡利弊，使患者获益最大。

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