老年人抗生素相关性腹泻的风险及处理

文良志，刘凯军，魏艳玲，陈东风（陆军军医大学大坪医院野战外科研究所消化内科，重庆400042）

抗生素相关性腹泻（AAD）是指与抗生素使用密切相关，且无法用其他原因解释的腹泻，是抗生素使用的一种常见不良反应，发生率为5%～25%[1]。几乎所有的抗生素均能引起AAD，临床上以第三代头孢类抗生素、青霉素、碳青霉烯类、二代头孢、克林霉素所致AAD最常见，抗菌谱越广的抗生素引起的腹泻发生率越高[2]。我国抗生素使用率高，随着抗菌谱不断扩大，抗菌效能的不断加强，AAD发病率将进一步增加。而老年人因为合并多种基础疾病、免疫力低下、反复住院等原因，抗生素使用频繁，抗生素使用级别较高，且常出现抗生素耐药，容易发生AAD，其发病率可高达40%，2/3以上的AAD是老年患者[3-4]。因此，在临床上重视老年人AAD十分重要。

1 AAD的发病机制

人体肠道含有 4×1013～4×1014个细菌，种类达 500种之多，称为肠道菌群。这些微生物的生态平衡对稳定肠道的正常功能，有效地防止外源性微生物的侵袭至关重要。由于抗生素的大量或不适当使用，扰乱了肠道的正常生态平衡，进而导致腹泻的发生。

1.1 感染性因素 艰难梭状芽孢杆菌（简称艰难梭菌，CD）、金黄色葡萄球菌、产气荚膜梭菌、念珠菌是抗生素相关性感染性腹泻常见的病原体，其中又以CD感染最为常见，15%～39%的AAD是由CD引起的[5]。CD因其难以被分离培养而得名，是一种广泛存在于自然环境中的专性厌氧革兰阳性芽孢杆菌，为健康人固有菌群的组成部分（约占3%）。人体在健康状态下CD生长可被正常肠道菌群抑制，但当抗生素大量或长时间使用导致肠道菌群失调后，CD可大量增殖，其产生的毒素A和毒素B可介导肠道黏膜炎性反应及细胞凋亡，进而导致以腹泻为主要症状的艰难梭菌相关性肠炎（CDAC）和伪膜性肠炎（PMC），严重情况下可导致死亡[6]。美国每年发生约50万例艰难梭菌感染（CDI），造成约29 000例死亡[7]。老年人由于免疫功能低下、肾功能不全、肠道菌群失调、基础疾病较多、经常住院，以及经常接受抗生素治疗等原因更容易发生CDI。有研究指出，年龄大于65岁的老年人CDI的患病率是45～64岁人群的好几倍。一项基于美国国家医院出院记录调查显示（1996～2009年），年龄大于65岁的老年住院患者CDI患病率增加200%[8]。因此，老年人AAD需重视CDI可能性。

1.2 非感染性因素 （1）正常肠道菌群除了合成维生素等重要营养物质外，还可分解肠道的各种营养物质，进而促进营养物质的吸收。结肠不能直接吸收糖类，主要依靠肠道细菌对糖类进行分解后吸收，当肠道菌群失调后，结肠中分解糖类的细菌减少，肠道对糖类吸收不良，肠腔中糖类聚集导致渗透性腹泻。（2）肠道菌群参与胆酸代谢，小肠中未被完全吸收的初级胆酸可在结肠细菌作用下变成次级胆酸，当肠道菌群紊乱后，初级胆酸（鹅脱氧胆酸）不能在结肠中转化为次级胆酸，前者为强烈的结肠分泌刺激物，最终导致分泌性腹泻。（3）长期口服氨基糖苷类、四环素、新霉素等抗生素可损伤肠道黏膜，导致肠上皮纤毛萎缩及肠上皮细胞内酶的活性降低，从而导致吸收障碍性腹泻[9]。

2 老年人AAD的危险因素

2.1 抗生素的不合理使用 抗生素的使用是老年人AAD最主要的危险因素。其中，导致AAD的抗生素以第三代头孢类及青霉素类为主，分别占31.36%和23.64%[2]；多种抗生素联用较单药使用更容易诱发AAD；抗生素使用时间越长，越容易发生AAD。有研究发现，62.27%的患者抗生素使用时间达 7～16 d，约89.09%的患者会在抗生素使用期间或之后发生AAD。

2.2 年龄 老年患者由于组织器官逐渐老化，胃肠生理功能及免疫防御能力低下，胃肠黏膜供血不足、黏膜萎缩，蠕动功能减弱，肠道微环境改变，容易导致感染等疾病发生。当感染发生后，胃肠道及全身免疫功能进一步下降，广谱抗生素的使用进一步改变肠道菌群结构，导致肠道屏障功能遭到破坏，最终导致AAD[10]。有研究也证实，年龄是AAD的独立危险因素[11]。因此，老年患者更易出现AAD。

2.3 质子泵抑制剂（PPI）的使用 PPI因其强大的抑酸效能，已成为消化系统疾病使用最为广泛的药物之一，对酸相关性疾病的治疗具有里程碑式的意义。慢性胃炎、非甾体类抗炎药或糖皮质激素相关胃十二指肠黏膜损伤、消化性溃疡及功能性消化不良均是PPI使用的适应证，而老年患者由于胃肠道功能减退、共病多及多重用药等原因，是上述疾病的高发人群。同时，PPI因为突出的疗效和良好的安全性，已成为老年患者的常用药物之一。但是，由于胃酸具有清除外源性病原菌的天然宿主防御等重要生理功能，长期抑制胃酸的分泌将导致一些潜在的不良反应。有研究指出，PPI的使用将增加CD的感染风险。DESHPANDE等[12]发现，PPI将使CDI发生风险增加2倍。一项多因素分析结果显示，CDI与PPI及抗生素联合使用密切相关[13]。我国的一项meta分析也显示，使用PPI的患者CDI发生率明显高于没有使用PPI的患者[14]。因此，PPI将增加CDI患病风险，也是老年人AAD的绝对危险因素。PPI可通过抑制胃酸分泌使胃酸的屏障作用减弱，从而导致胃内致病菌或条件致病菌过度繁殖并产生毒素，进而引起宿主AAD。但是胃酸对CD的芽孢作用有限，PPI导致CDI的机制可能与酸直接清除病原菌无关，可能与低胃酸环境和PPI上调了艰难梭菌毒素基因及有关调节基因的表达有关，具体机制有待进一步研究[15-16]。

3 老年人AAD的诊断与处理

相较于青年人AAD，老年人AAD的诊断更加困难，除满足抗生素使用史外，需排除更多的能导致腹泻的疾病，如各种类型的感染性腹泻、肠道器质性疾病、肠道功能性疾病、肠道术后改变，以及除抗生素使用外可导致腹泻的其他原因。

在提高针对老年人AAD的认识后，才能更好地提供合理、及时的治疗。在治疗方面，除针对腹泻症状的常规治疗外，寻找病因，并进行个体化的治疗是老年人AAD处理的关键所在。

3.1 抗生素的合理使用 如明确诊断为AAD，在综合考虑和平衡老年患者共存疾病严重性的基础上，尽量停用抗生素。若老年患者合并感染的基础上不能停用抗生素，此时需要强调抗生素的合理使用。应把握如下几个原则[17-18]：（1）在使用抗生素前争取留取相应的标本行细菌培养及药敏试验，根据病原菌选药，减少广谱抗生素的使用；（2）根据半衰期使用抗生素，维持有效的药物浓度；（3）建议单药使用，不建议多药联合，且抗生素不宜频繁更换；（4）抗生素使用疗程为3～5 d，不宜长时间使用；（5）严格把握抗生素使用适应证。

3.2 合理选用抗生素，针对性治疗CDICD为AAD最常见的病原菌，甲硝唑和万古霉素是治疗CDI的基础抗生素，但是二者在不同严重程度患者中效果不同。一项随机对照研究发现，二者在轻症患者中疗效相似，然而，万古霉素对重型患者的治疗更为有效。在临床工作中，甲硝唑为治疗CDI的一线药物，而万古霉素可作为严重CDI的第一选择[19-21]。非达霉素是一种可口服给药的新型大环内酯类抗生素[6]，有研究结果发现，其体外抗CD的效果是万古霉素的8倍[22]，而且人体吸收率更低，对肠道菌群的影响更小[23-24]。临床研究也证实，非达霉素和万古霉素临床治愈率无显著差异，但是非达霉素持续治愈率更高，且复发率远低于万古霉素组。因此，欧洲临床微生物与感染性疾病学会（ESCMID）推荐非达霉素用于CDI治疗，但是价格因素限制了其临床应用。虽然利福昔明、替加环素、替考拉宁、硝唑尼特等抗生素在一些小样本的临床研究中被证实有治疗CDI作用，但是需要进一步研究加以证实[6]。

3.3 微生态制剂的使用 微生态制剂可通过竞争性抑制作用限制病原菌的生长，促进有益优势菌群的生长，从而调节肠道微环境，改善并维持患者肠道功能。微生态制剂已广泛应用于治疗多种胃肠道疾病，如炎症性肠病、肠易激综合征、小肠细菌过度生长及CDI等[4]。国内外也有研究关注微生态制剂对AAD的作用，国内有学者提出，AAD患者应用微生态制剂双歧杆菌三联活菌胶囊治疗的临床效果较明显，可调节患者的肠道功能，促进肠道微生态平衡，临床安全性高[25]。同时，国外有研究也提示，微生态制剂治疗AAD有效[26]。但是，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究发现，乳酸杆菌及双歧杆菌对老年人AAD治疗无显著疗效[27]。随后一篇meta分析结果提示，微生态制剂不能减少老年人患AAD的危险性[4]。目前，微生态制剂在AAD的治疗效果方面存在争议，需要更多的多中心、随机、对照、双盲研究进一步帮助明确其在AAD治疗中的价值。

3.4 粪菌移植（FMT） FMT与肠道菌群调节是目前的研究热点，越来越多的研究已证实，FMT可用于治疗肠道菌群失调相关性疾病，尤其是对炎症性肠病、肠易激综合征、代谢综合征及AAD等具有确切疗效。其中，FMT对AAD（CDI）的治疗已被美国CDI治疗指南推荐[28]。作者的临床研究也发现，FMT可调节肠道菌群，从而改善肠道感染及促进黏膜损伤修复，进而治疗多器官功能衰竭等肠道菌群失调相关疾病[29]。早在2013年的一项研究即表明，FMT对复发性CD相关性腹泻的治疗效果优于万古霉素，FMT治疗复发性CD相关性腹泻的缓解率达81%，而单用万古霉素治疗组的缓解率仅31%[30]。同年，美国食品药物监督管理局（FDA）即宣布人类粪便可作为药物使用。MOAYYEDI等[31]的meta分析纳入了10项关于FMT治疗CDI的随机对照研究，分析结果显示，FMT对CDI相关性腹泻的治疗效果显著优于万古霉素及安慰剂对照。因此，FMT在老年人AAD治疗中具有重要价值，但是其作用机制及治疗规范需通过更多高质量的基础和临床研究进一步完善。

3.5 中医中药 祖国医学常常被诟病于缺乏科学性，但是随着中医的不断进步和与西医的思想不断融合创新，中医的疗效逐渐被大家所认可，有诸多的中医临床科学研究为中医有效治疗AAD提供了有力的证据。刘越洋等[32]的一项关于中药治疗老年人AAD的随机对照研究发现，联合参芪五味子片的中药治疗组较对照组临床疗效更好、腹泻程度积分及复发率明显降低、治愈时间缩短。焦扬等[33]探索中药对肠道菌群的影响，结果提示，中药制剂“姜连水苏饮”可促进肠道双歧杆菌增殖，能有效预防第三代头孢治疗肺炎过程中发生AAD。同样，也有研究对中药调节肠道菌群的机制进行了探索，其利用16S rRNA高通量测序技术探索中药复方理中汤对AAD小鼠模型肠道菌群变化的影响，结果提示，中药制剂可改变AAD小鼠模型肠道菌群结构，增加菌群多样性[34]。以上研究结果均提示，中医中药制剂可通过调节肠道菌群，进而治疗和预防老年人AAD。

4 展 望

老年人AAD很常见，在临床工作中要严格掌握抗生素使用的适应证和疗程，提高临床医生发现和处理AAD的意识，及时停用或调整抗生素的使用对预防和处理老年人AAD的发生具有重要意义。无论临床经验或是众多的临床和基础研究均提示，甲硝唑、万古霉素及其他相关抗生素的治疗可取得满意的疗效，然而，益生菌对于老年人AAD的治疗效果尚存在争议。近年来，随着对肠菌认识的加深，FMT已成为新兴及有效的治疗手段，值得进一步研究。

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