28例视神经脊髓炎谱系病临床分析

张艳荣，王 政，刘 艳△（.江苏省靖江市人民医院神经内科4500；.上海市华山医院神经内科0004）

近年来越来越多的专家认为视神经脊髓炎（NMO）是有别于多发性硬化的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，病变部位主要累及视神经和脊髓，2004年发现抗水通道蛋白⁃4（AQP4）的IgG抗体对NMO具有高度特异性和敏感性[1]，并将其并入2006版NMO的Wingerchuk诊断标准中。更是因为该抗体的发现，视神经炎谱系病才为大家更为熟知。在临床实践中发现复发性视神经炎（RON）和复发性纵向延伸性脊髓炎（RLESLs）易进展为NMO[2]。在我国NMO发病率不高，更不能为广大医务工作者所熟悉，NMO的症状常表现为多次缓解复发，视力损害及全身情况预后较差，故早期诊断及早期治疗显得尤为重要。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016年1—8月上海华山医院神经内科收治的NMO谱系病患者28例，其中男2例，女26例。根据Wingchuk2006诊断标准中的必要条件[（1）视神经炎：单眼或双眼视力下降；（2）脊髓炎：有肢体麻木、疼痛等感觉障碍，行走困难、大小便异常等症状的一项或多项，或既往病史中有此症状]和支持条件[（1）脊髓MRI病灶表现为延伸3个或3个以上椎体节段的异常信号；（2）头颅MRI不符合MS诊断标准；（3）特异性NMO⁃IgG，即AQP4抗体血清学检测阳性]确定NMO的纳入标准：（1）单发或复发性纵向延伸横贯性脊髓炎（脊髓MRI病灶大于或等于3个椎体节段）；（2）复发性或双侧同时发生的视神经炎；（3）亚洲视神经脊髓型多发性硬化（OSMS）；（4）伴系统性自身免疫性疾病的视神经炎或纵向延伸横贯性脊髓炎；（5）伴特征性脑部病灶（如下丘脑、胼胝体、脑室周围或脑干）的视神经炎或急性脊髓炎。

1.2 方法 总结28例住院患者的临床特点，分析内容包括性别、年龄、首发症状、脊髓炎和视神经炎的症状特点、脊髓炎与视神经炎发病的时间间隔、脑脊液寡克隆、AQP4抗体、自身抗体、MRI检查结果等。

2 结 果

2.1 一般情况 28例NMO患者起病年龄16～67岁，平均发病年龄34.28岁。病程最长者达15年。发作次数最多者达7次。其中视神经脊髓炎15例，视神经脊髓炎谱系疾病13例；累及视神经者19例（累及双眼者12例，单眼者7例）；累及脊髓者21例。症状轻重不一，分别表现为肢体感觉障碍16例，肢体乏力14例，二便障碍10例，持续频发呃逆、呕吐8例。其中有2例是确诊合并干燥综合症。

2.2 辅助检查

2.2.1 抗体检测 本组28例视神经脊髓炎患者中23例患者行AQP4抗体检测，22例患者行抗核抗体、血清抗干燥综合征抗原A抗体（SSA抗体）、抗干燥综合征抗原B抗体（SSB抗体）、甲状腺功能及甲状腺相关抗体[甲状腺球蛋白（TG）和甲状腺过氧化物酶（TPO）抗体]检测，结果显示AQP4阳性者占91.30%（21/23），抗核抗体阳性者占50.00%（11/22），SSA抗体和（或）SSB抗体阳性者占50.00%（11/22）。合并有甲状腺功能下降者占40.91%（9/22），合并有甲状腺相关抗体阳性者占27.27%（6/22）。

2.2.2 脑脊液检查 本组共11例患者行脑脊液检测，其中蛋白定量升高2例，寡克隆区带（OB）阳性1例，IgG指数升高0例，脑脊液常规生化均正常。

2.2.3 影像学检查 本组有25例患者均行头颅和脊髓MRI检查，脊髓炎表现为脊髓的长T1、长T2信号改变，局部脊髓肿胀，增强MRI结果可见长条状斑片状的异常强化区。累及颈髓者15例，累及胸髓有11例；病灶大于或等于3个椎体节段14例、病灶小于3个椎体节段7例、脊髓无异常信号4例。颅内受累主要表现为分布于双侧放射冠、侧脑室旁、脑桥、延髓和桥臂的长T1、长T2信号改变，有云雾状强化。头颅MRI检查异常者11例，累神经及延髓、桥臂者7例。

3 讨 论

NMO谱系疾病好发于女性，本组26例患者为女性，2例为男性，平均发病年龄为34.28岁，根据文献报道，男女NMO发病率之比约为1∶6.60，中位发病年龄为39岁[3]。NMO以非白种人多见，我国则以NMO谱系疾病更为多见。

NMO与多发性硬化均有复发缓解的临床特点，临床症状类似，但很多研究表明，NMO在临床表现、影像学特征、免疫机制、病理改变、治疗和预后等方面均有别于多发性硬化[4]。二者的最佳治疗方案亦不同，前者常需应用糖皮质激素联合硫唑嘌呤等免疫抑制剂，而多发性硬化则需应用干扰素等，并且NMO更容易多次缓解、复发，视力及全身情况预后均较差，早期诊断及治疗显得尤为重要。有研究表明，在病程5年的NMO患者有41%会出现单眼盲，9%可能出现双眼全盲[5]。

AQP4是中枢神经系统主要水通道蛋白，主要分布在血⁃脑脊液屏障血管周围间隙中，在跨膜水分子转运及维持血⁃脑脊液屏障和中枢神经系统内环境稳定等方面发挥重要作用[6]。AQP4抗体是NMO的特异性抗体，然而对于NMO的AQP4抗体阳性率的报道存在一定差异，在JARIUS[7]等的综述中，当样本量大于40个时，AQP4抗体的阳性率常在73.58%左右，这可能与该抗体测定的技术难度以及各临床实验的样本量少有关。有报道认为间接免疫荧光法在NMO患者中检测AQP4⁃IgG有较高的敏感性和特异性[7]，但仍存在一小部分血清AQP4⁃IgG阴性的NMO患者，因此，目前国际研究小组更倾向于将NMO谱系病分为AQP4⁃IgG阳性的NMO和AQP4⁃IgG阴性的NMO。

来自马来西亚的一项调查表明，AQP4抗体的血清检测阳性在女性患者、长节段脊髓病变中更常见，且更容易复发[8]，与NMO病变最常累及解剖部位相符。以此推断AQP4抗体与NMO的发病机制密切相关。本组有23例患者中有21例患者血清AQP4抗体均呈阳性反应，提示NMO谱系疾病患者血清抗AQP4抗体阳性率高，进一步证明血清AQP4抗体在NMO发病过程中的关键作用。目前对NMO的研究表明，血清中AQP4抗体的检测对NMO的诊断具有高度特异性和敏感性，这为NMO的早期诊断提供了客观依据。

NMO脊髓MRI影像以累及颈胸髓多见，病灶常超过3个椎体节段，呈长条状或斑片状，急性期可伴部分病灶强化。本研究中累及颈髓者15例，累及胸髓有11例；病灶大于或等于3个椎体节段14例、病灶小于3个椎体节段7例、脊髓无异常信号4例。近年研究发现，在抗体阳性的NMO患者中横贯性脊髓炎的发病率为90%。横贯性脊髓炎的病灶常比较集中，累及脊髓灰质和白质[9]。而多发性硬化的脊髓炎病灶常累及脊髓一小部分，不超过脊髓一个节段，在MRI上的表现也较少出现强化和水肿，所产生的临床症状也较轻[10]。颅内受累主要表现为分布于脑桥、延髓、桥臂、双侧放射冠及侧脑室旁的长T1、长T2信号改变，有云雾状强化。病灶以中脑导水管⁃第四脑室⁃延髓中央管周围多见。本研究中头颅MRI检查异常者11例，主要累及双侧基底节区、大脑脚皮质脊髓束走行区、侧脑室旁、脑桥、延髓和桥臂。

近年来，有报道NMO常合并其他自身免疫性疾病，临床上原发性干燥综合征、系统性红斑狼疮（SLE）、抗心磷脂抗体综合征等自身免疫性疾病累及视神经和脊髓时可出现类似NMO的症状[11]。本研究中抗核抗体阳性者占50.00%（11/22），SSA抗体和（或）SSB抗体阳性者占50.00%（11/22）。临床上干燥综合征患者在唾液腺受累的同时亦有可能出现NMO，本研究中发现血清干燥综合征抗体阳性率达50%，提示两种疾病可能有共同的自身免疫发病机制。近年有报道NMO多有甲状腺功能异常，本研究中合并有甲状腺功能下降者占40.91%（9/22），合并有甲状腺相关抗体阳性者占27.27%（6/22）。O′RIORDAN 等[12]报告 12 例 NMO 患者，其中4例血清抗甲状腺抗体阳性，均为女性。但目前对其病理生理学机制尚不十分清楚。目前认为，无法在鞘内合成IgG，而且血清NMO⁃IgG升高至一定水平时，方可在脑脊液中检测出该抗体。故本研究未行脑脊液AQP4抗体检测。本研究中患者脑脊液检测无明显特异性，本组有2例脑脊液蛋白定量轻度升高，1例寡克隆区带阳性。

本研究对NMO谱系疾病患者临床和影像学特点，以及血清NMO⁃IgG、抗核抗体、抗甲状腺抗体等进行分析，为进一步研究提供参考资料。由于缺乏随访资料，无法得出更详细的数据，但可以肯定，NMO具有特异性AQP4抗体，累及脊髓病灶更长，病灶多位于中线结构如中脑导水管周围，且复发率高，致残率更高，常合并有其他自身免疫性疾病，有利于与多发性硬化相鉴别，可早诊断早治疗。

[1]LENNON VA，WINGERCHUK DM，KRYZER TJ，et al.A serum auto⁃antibody marker of neuromyelitis optica：distinction from multiple scle⁃rosis[J].Lancet，2005，364（9451）：2106.

[2]MATIELLO M，LENNON VA，JACOB A，et al.NMO⁃IgG predicts the outcome of recurrent optic neuritis[J].Neurology，2008，70（23）：2197.

[3]Wingerchuk DM.Neuromyelitis optica：effect of gender[J].J Neurol Sci，2009，286（1/2）：18.

[4]吴卫平.应早期鉴别和区别治疗视神经脊髓炎与多发性硬化[J].中国现代神经疾病杂志，2012，12（2）：108⁃112.

[5]JIAO Y，FRYER JP，LENNON VA，et al.Updated estimate of AQP4⁃IgG serostatus and disability outcome in neuromyelitis optica[J].Neurol⁃ogy，2013，81（14）：1197–1204.

[6]UZAWA A，MORI M，KUWABARA S.Neuromyelitis optica：concept，immunology and treatment[J].J Clin Neurosci，2014，21（1）：12⁃21.

[7]JARIUS S，WILDEMANN B.Aquaporin⁃4 antibodies（NMO⁃IgG）as a serological marker of neuromyelitis optica：a critical review of the litera⁃ture[J].Brain Pathol，2013，23（6）：661⁃683.

[8]MADER S，LUTTEROTTI A，DI PAULI F，et al.Patterns of antibody binding to aquaporin⁃4 isoforms in neuromyelitis optica[J].PLoS One，2010，5（5）：e10455.

[9]VISWANATHAN S，ARIP M，MUSTAFA N，et al.The frequency of anti⁃aquaporin⁃4 Ig g antibody in neuromyelitis optica and its spectrum disor⁃ders at a single tertiary referral center in malaysia[J].Mult Scler Int，2014（2014）：568254.

[10]KRAMPLA W，ABOUL⁃ENEIN F，JECEL J，et al.Spinal cord lesions in patients with neuromyelitis optica：a retrospective long⁃term MRI follow⁃up study[J].Eur Radiol，2009，19（10）：2535⁃2543.

[11]JACOBI C，STINGELE K，KRETZ R，et al.Neuromyelitis optica（De⁃vic′s syndrome）asfirstmanifestationofsystemiclupuserythematosus[J].Lupus，2006，15（2）：107⁃109.

[12]O′Riordan JI，Gallagher HL，Thompson AJ，et al.Clinical，CSF，and MRI findings in Devic′s neuromyelitis optica[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，1996，60（4）：382⁃387.