干扰素在慢性乙型肝炎治疗中的应用

林君，程书权，黄成军（.桂林医学院研究生院，广西桂林54000；.桂林市第三人民医院肝病科，广西桂林 54000）

慢性乙型肝炎（CHB）的治疗学研究是全球医学界的热点课题之一，近年国内外学者甚至提出了“功能性治愈”的观念，并陆续开发了许多新的治疗药物与方法[1]。但就临床应用而言，抗病毒药物治疗依然为最基本且有效的治疗手段。各国《慢性乙型肝炎防治指南》不断更新，但核苷酸类似物（NAs）和干扰素（IFN）依然位居CHB治疗药物的首位。NAs主要包括拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韦（ETV）和替诺福韦（TDF），因价廉易得、服用方便、抗乙型肝炎病毒（HBV）作用快速、强大而备受青睐，但存在疗程长，不易发生乙型肝炎e抗原（HBeAg）/HBV e抗体（抗-HBe）血清学转换，易诱导HBV基因突变而耐药等弊端。IFN类药物作为与NAs作用机制迥异的抗HBV药物，可一定程度弥补NAs上述不足。IFN治疗CHB的临床探索长期为研究者所关注，现就IFN在CHB中的应用近况概述如下。

1 IFN来源与分类

1957年，英国病毒学家ISAACS A和瑞士学者LINDENMANN J等在研究流感干扰现象时首次发现IFN[2]。后续研究逐步揭示，IFN来源于单核细胞和淋巴细胞，具有广谱抗病毒、免疫调节、抗细胞分化的活性[3]，逐渐在临床广泛应用，在肝病领域主要作为抗HBV、抗丙型肝炎病毒（HCV）、抗肝纤维化药物[4]。根据氨基酸序列及特异性识别受体的不同，IFN分为Ⅰ～Ⅲ型；Ⅰ型包括 IFN-α、IFN-β 和 IFN-ω，分别由单核巨噬细胞、成纤维母细胞及滋养层细胞产生，其中IFN-α有20余个亚型，IFN-β仅有1个亚型；Ⅱ型即IFN-γ，由T淋巴细胞产生；Ⅲ型包括 IFN-λ1[白细胞介素（IL）-29]、IFN-λ2（IL-28A）和 IFN-λ3（IL-28B）。目前用于 CHB 治疗的主要为 IFN-α。IFN-α 进一步细分为 IFN-α-2a、IFN-α-1b、IFN-α-2b 等亚型。

1975年，IFN开始用于抗HBV治疗，1976年开始用于抗HCV治疗。近年随着生化技术的不断进步和临床经验的日趋积累，IFN-α已成为CHB治疗的重要代表性药物[5-6]。临床应用的IFN-α按照半衰期的长短分为普通和长效两大类型。

1.1 普通IFN 普通IFN即短效IFN，主要有IFN-α-2a（如罗荛愫、因特芬、贝尔芬），IFN-α-1b（如赛若金、运德素）和 IFN-α-2b（如甘乐能、安达芬、英特龙）三类，由于相对分子质量小，血药浓度不稳定，半衰期仅为4～8 h，需隔日1次或每周3次用药，第1～3个月可每日1次强化给药。根据成人耐受情况，可按每次300～600万单位皮下注射，标准疗程为48周。普通IFN-α不良反应较为明显，主要包括流感样综合征、血细胞减少、皮疹、神经精神症状、内分泌紊乱、脱发等，多数人可于用药过程中逐渐耐受，少数需减量或停药[7]。

1.2 长效IFN 长效IFN即聚乙二醇化（PEG）IFN（P-IFN），是对IFN进行PEG修饰，使其相对分子质量扩大而得到。P-IFN改变了IFN的体内代谢过程，延缓了排泄时间，延长了半衰期，缩小了IFN血药峰谷浓度差，减少了用药次数和不良反应，临床效果也得以优化。目前临床常用P-IFN包括三类，举例如下。

1.2.1 P-IFN-α-2b冻干粉剂 美国先灵葆雅公司生产，商品名佩乐能；IFN-α-2b经PEG修饰，相对分子质量扩大至12×103，线性结构，PEG修饰位点以H34为主；可按每周每千克体重0.5～1.0 μg灵活给药。相比IFN-α相对分子质量小，半衰期短，不良反应较多等问题，佩乐能的半衰期延长至40 h，可降低给药频率至每周1次。

1.2.2 P-IFN-α-2a注射液 瑞士罗氏公司生产，商品名派罗欣；IFN-α-2a经PEG多位点修饰，相对分子质量扩大至40×103，U型结构；由于相对分子质量大，血药浓度平稳，半衰期达到77～90 h，用药剂量为每次180 μg，每周1次，皮下注射。由于其分布容积小，体内代谢速度慢，不需根据体重给药，临床使用更加方便。

1.2.3 P-IFN-α-2b注射液 厦门特宝生物工程股份有限公司生产，商品名派格宾，相对分子质量40×103，Y型结构，修饰位点以K134为主，相较于派罗欣的U型结构更加稳定，在运输途中有较好的安全性及便捷性。用法与派罗欣一致。

2 IFN临床应用

IFN治疗CHB的机制包括免疫调节作用及直接抗HBV作用，一问世即受到临床的极大推崇。李海军等[8]给予116例初治HBeAg阳性CHB患者普通IFN治疗，48周后HBV DNA持续病毒学应答（SVR）发生率为23.3%，HBeAg血清学转换率为34.5%，持续应答患者HBeAg血清学转换率为63.0%。综合目前国内外普通IFN的用药经验，采用为期1年的标准疗程，约30%的患者肝功能及HBV DNA载量可获得改善。国外一项随访7年的远期疗效评估研究显示，HBV DNA清除率可达50%左右，有急性肝炎病史、非母婴传播、青年女性、谷丙转氨酶（ALT）明显升高、HBV DNA载量中等以下升高、无肝硬化及脂肪肝等情况者治疗应答较佳[4]。

由于普通IFN存在半衰期短、性质不稳定、在体内极易被蛋白酶水解，导致血药浓度波动，需多次重复给药及不良反应明显等不足，患者治疗依从性差，目前已逐渐淡出临床，被P-IFN所替代。

2.1 P-IFN单独用药 据RIJCKBORST等[9]报道，与未给予抗病毒治疗的HBeAg阳性CHB患者相比，单用P-IFN标准疗程治疗患者SVR发生率更高（P＜0.05），在疗程结束后3～6个月内，约33%的患者能够持续保持HBeAg和HBV DNA阴性，且P-IFN治疗患者乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除率更高（P＜0.05）。谢志伟等[10]将129例HBeAg阳性CHB患者分为P-IFN-α-2a组（27例）、IFN-α组（51例）和ETV组（51例），疗程结束后，P-IFN-α-2a组较ETV组有更高的HBeAg血清学转换率，ETV组较P-IFN-α-2a组和IFN-α组有更高的HBV DNA 转阴率（P＜0.05）。

国内一项由42家单位参与的多中心研究将820例HBeAg阳性CHB患者按2∶1比例随机分为P-IFN-α-2b组（试验组，采用派格宾治疗，538例）和P-IFN-α-2a组（对照组，282例），治疗48周，停药随访24周；随访结束后，全分析集（FAS）显示试验组和对照组HBeAg血清学转换率分别为27.3%和22.7%，符合方案分析集（PPS）显示试验组与对照组HBeAg血清学转换率分别为30.8%和27.1%，95%置信区间（95%CI）符合非劣效标准，试验组非劣效于对照组；试验组与对照组整体不良事件、严重不良事件及常见不良事件发生率均相近。该研究表明，国产P-IFN-α-2b药物派格宾与P-IFN-α-2a疗效相当，为我国CHB患者的治疗提供了新的选择方案[11]。

2018年美国肝病研究学会（AASLD）指南指出：当抗病毒疗程短，以实现停药后SVR为目标时，P-IFN较NAs更适合作为CHB一线治疗药物；P-IFN治疗48周被推荐为实现HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换的最佳治疗方案[12]。

MARCELLIN 等[13]单用 P-IFN-α-2a治疗 HBeAg阴性CHB患者48周后，36%的患者在停药后24周出现SVR（HBV DNA载量和ALT恢复正常），19%的患者HBV DNA＜400 copies/mL，4%的患者清除了 HBsAg；长期随访研究结果表明，与HBeAg阳性患者相比，HBeAg阴性患者对P-IFN治疗的SVR比例较高（P＜0.05），在治疗24周出现SVR的患者中，停药3年后43%依然保持应答，其中HBsAg消失率增加到9%。

尽管我国指南推荐P-IFN治疗48周为标准疗程，但治疗时间延长，可能会进一步改善疗效。一项随机对照试验的荟萃研究显示，延长治疗至96周的患者比治疗48周的患者有更高的HBeAg血清学转换率（P＜0.05）[14]。笔者曾发现1例早期应答良好的患者坚持用药120周，期间3次肝活检证实肝内炎症及纤维化逐步改善，乙型肝炎表面抗体（HBsAb）水平大于1 000 IU/mL[15]。关于P-IFN的疗程，仍需积累更多的临床数据进一步验证适合个体患者的最佳方案。

2.2 P-IFN联合免疫调节剂 虽然P-IFN以血药浓度易维持、不良反应少等优点弥补了普通IFN的不足，但单用P-IFN仍存在一定程度的不良反应。CHB患者存在自身免疫功能紊乱的情况，因此近年来，IFN与免疫调节剂的联合使用逐渐受到重视，若充分结合二者之长，有可能进一步提高IFN的抗病毒疗效与血清学应答率，减轻不良反应。

胸腺肽α1是一种含28个氨基酸的多肽，可调节T细胞的成熟并影响其功能，促进T细胞分泌IFN、IL-2和IL-3等多种细胞因子和抗HBV介质活性[16]。胸腺肽α1治疗CHB具有与IFN不同机制的免疫调节及抗病毒作用。张经良等[17]将112例CHB患者随机分成联合组（38例，P-IFN-α-2b联合胸腺肽 α1治疗）、单用P-IFN-α-2b组（37例）和单用胸腺肽 α1组（37例），均治疗6个月；疗程结束时，3组患者ALT均较治疗前显著下降，HBeAg转阴率分别为57.9%、35.1%、32.4%，HBV DNA转阴率分别为63.1%、40.5%、37.8%，联合组疗效明显高于单用P-IFN-α-2b组和单用胸腺肽α1组（P＜0.05）；但联合组不良反应亦较单用胸腺肽α1组明显，主要表现为在用药后1～4 d内，出现发热、畏寒反应；各组均有部分患者出现乏力、全身不适、鼻塞、头晕等不良反应，1～2周后症状自行消失。

国内一项Meta分析研究包含535例HBeAg阳性CHB患者，分为P-IFN与胸腺肽α1联合组（268例）、P-IFN单药组（267例），疗程6～12个月，随访6个月，治疗结束和随访结束时，联合组HBV DNA转阴率、ALT复常率、HBeAg转阴率和HBeAg血清学转换率均显著高于单药组（P＜0.05），但HBsAg转阴率仅在随访结束时稍高于单药组（P＜0.05）；总体结论为P-IFN联合胸腺肽α1对于HBeAg阳性CHB抗病毒疗效优于P-IFN单药治疗[18]。然而，胸腺肽α1治疗需要长期每周注射2次，治疗费用相对较高，因此二者联合应用的适宜性受到质疑，临床至今也尚未全面推广。

笔者曾将80例HBeAg阳性CHB患者随机分为P-IFN与甘露聚糖肽联合组、P-IFN单用组（各40例）；联合组给予P-IFN-α-2b每次500万单位皮下注射，疗程52周；给予甘露聚糖肽每次10 rag静脉滴注或每次2.5 rag肌内注射，连续应用4周后改为隔日给药1次，疗程12周；单药组单用P-IFN-α-2b，剂量、疗程与联合组一致。疗程结束时，联合组HBeAg转阴率、HBeAg转换率和HBV DNA转阴率均明显高于单药组（P＜0.05）；停药52周后，联合组HBeAg转阴率、HBeAg转换率和HBV DNA转阴率较停药时均有不同程度的审稿，但仍明显高于单药组（P＜0.05）；联合组用药4周后，白细胞水平回升，至8周时基本接近正常，单药组至16周时仍未完全恢复，但停药后52周时完全恢复正常，说明联合组白细胞减少的绝对数和恢复速度均优于单药组[19]。

闪海霞等[20]将102例CHB患者随机均分为P-IFN单用组及P-IFN联合苦参素组；单药组以P-IFN每次600万单位肌内注射，隔日1次，疗程6个月；联合组在单药组基础上加用苦参素，每次600 mg静脉滴注，每天1次，3个月后改为苦参素片，每次200 mg口服，每日3次，疗程3个月；疗程结束后，联合组完全应答率明显高于单药组，并能显著改善肝纤维化程度和免疫功能（P＜0.05）。

HE等[21]的Meta分析纳入了238份研究共计968例CHB初治患者，随机分为P-IFN联合苦参素组（488例）和P-IFN单药组（480例），疗程24～60周，随访24～48周，联合组SVR显著高于单药组，HBeAg转阴率、HBeAg转换率、ALT 复常率均高于单药组（P＜0.05）；疗程结束后24周，联合组HBeAg转阴率、HBeAg转换率、ALT 复常率亦高于单药组（P＜0.05）；总体而言，PIFN联合苦参素较单用P-IFN在SVR、HBeAg转阴率、HBeAg转换率、ALT复常率等方面均有优势。

2.3 IFN联合NAs P-IFN和NAs均为我国《慢性乙型肝炎防治指南》推荐的一线治疗药物，且二者瑕瑜互见，作用互补，因此有大量研究探索了二者之间的联合或序贯治疗[22-25]。

一项LAM和IFN的比较研究将814例HBeAg阳性CHB患者随机均分为P-IFN组、P-IFN联合LAM组、LAM组，疗程48周，随访24周。疗程结束后24周，HBeAg血清学转换率分别为32%、27%、19%，P-IFN组、联合组发生HBsAg消失的比例均为2.9%，而LAM组为0.0%[26]。

施丽妮[27]的研究将100例HBeAg阴性CHB患者随机均分为P-IFN单药组及P-IFN联合LAM组，均按标准剂量给药，疗程48周，随访24周。疗程结束后HBV DNA转阴率分别为58%和60%，随访结束后分别为31%和30%，且未出现HBsAg转阴或血清学转换。

P-IFN和ADV联合用药与P-IFN单药治疗相比，联合用药具有更好的病毒学应答（无法检出HBV DNA）[28-29]。梁江萍等[30]将90例CHB初治患者随机分为P-IFN联合ADV组、单用P-IFN组、单用ADV组（各30例），治疗12周时3组HBV DNA载量均较治疗前显著降低（P＜0.05），24、48周时 HBV DNA 转阴率分别为60.0%、80.7%，36.7%、63.0%，20.0%、50.0%，HBeAg转阴率分别为 13.3%、53.3%，6.0%、33.3%，3.3%、16.7%，HBeAg转换率分别为 10.0%、50.0%，6.0%、26.7%，3.0%、13.3%，组间比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗24周时3组HBsAg转阴率均为0%，48周时HB-sAg转阴率分别为17.0%、10.0%、6.7%，组间比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；24、28 周时联合组 HBV DNA载量下降更为明显，对HBV DNA的抑制情况优于其余2组（P＜0.05），HBeAg转阴率及血清学转换率亦高于其余2组（P＜0.05），HBsAg转阴率在治疗48周时最高，为17.0%。

杨旭等[31]采用Meta分析统计了1 313例HBeAg阳性CHB初治患者的资料。该研究将患者分为P-IFN组（251例）、ETV组（475例）和P-IFN联合ETV组（587例），按标准剂量给药，疗程48周；与P-IFN组相比，联合组HBV DNA低于下限率在治疗后12、24、48周均明显升高，HBeAg转换率仅在 24、48周升高（P＜0.05）；治疗后12、24周，联合组HBV DNA低于下限率与ETV组比较差异无统计学意义（P＞0.05），但在48周明显升高（P＜0.05），HBeAg转换率在 12、24、48 周均明显升高（P＜0.05）；3个治疗组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），最终结论认为P-IFN联合ETV的疗效优于二者单用。

TANGKIJVANICH等[32]将126例HBeAg阳性CHB初治患者随机均分为P-IFN组及P-IFN联合ETV组，在48周时，P-IFN组HBV DNA转阴率高于联合组（P＜0.05），HBsAg清除率和下降率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；在96周时，组间病毒学应答率、HBsAg清除率比较差异亦无统计学意义（P＞0.05），认为P-IFN与ETV联合治疗在病毒学应答和HBsAg清除方面并无优势。

由于目前缺乏IFN联合NAs治疗的临床大数据研究结论，因此联合使用的不良反应发生情况、与单药治疗的疗效差异等方面尚未完全明确，国内外最新的相关指南也仍未建议将P-IFN-α与NAs联合用于CHB的治疗。国内外均仅有小规模临床应用评价研究显示，IFN与NAs联合用于CHB的治疗，可获得较好的病毒学应答率及血清学转换率，且未见严重不良反应[23，25，33-35]。

2.4 LdT序贯IFN治疗CHB P-IFN联合LdT曾被认为是IFN与NAs两类药物的最佳组合，LdT在NAs中以较高的HBeAg血清学转换率、妊娠安全性及肾功能改善程度三大优势而受到重视，研究者也希望通过LdT与IFN联合应用而增强其免疫调控作用。早期的联合应用研究通过HBsAg定量分析表明，二者联合用药确实有效；P-IFN和LdT联合治疗第24周，HBsAg定量下降超过0.5 IU/mL的患者比例为63%，而P-IFN和LdT单药治疗只能达到31%和41%；但该研究最终由于二者叠加的神经毒性而被提前终止[36]。

对于HBeAg阳性CHB初治患者，尽管亚太肝脏研究学会（APASL）相关指南推荐使用P-IFN进行短期抗病毒治疗，以达到HBeAg血清学转换和“临床治愈”的目标，仍有大部分患者无法实现。目前，临床多采用LdT进行序贯治疗。刘宝军等[37]将P-IFN-α-2a治疗48周后HBeAg未转阴的CHB患者110例均分为对照组和治疗组；对照组在超过2个月的洗脱期后给予LdT序贯治疗，治疗组不经过洗脱期直接给予LdT序贯治疗；2组患者治疗后HBV DNA转阴率、磷酸肌酸水平和ALT复常率比较差异均无统计学意义（P＞0.05），而治疗后1、9、15个月，治疗组HBeAg转阴率均明显高于对照组（P＜0.05）。由此可见，在 P-IFN-α-2a治疗 48周后，相比经洗脱期后进行LdT序贯治疗，直接进行LdT序贯治疗能够更有效地提高CHB患者的HBeAg转阴率。

3 小 结

综上所述，目前现有的研究结论距研究者的心理愿景相去尚远，且临床对最适用药的患者遴选和最优化疗程的确定尚有诸多问题悬而未决。IFN与NAs联合应用的疗效和安全性相关循证医学大数据研究仍显不足。IFN曾作为慢性丙肝肝炎（CHC）抗病毒治疗的特效药物和CHB治疗的重要药物广泛应用于临床。虽然IFN曾一直被视为实现CHB患者血清学与病毒学双达标的最有希望的短期一线治疗药物之一，在平均48周左右的有限疗程中，也可获得较NAs更良好的SVR及HBeAg、HBsAg血清学转换率，但近五年来，随着直接抗病毒药物（DAA）的迅速崛起和NAs的日趋普及，IFN在CHB治疗中的应用大为减少，尤其是短效IFN，由于需每日或隔日给药，血药浓度不稳定，除少数患者偶有应用外，已逐渐淡出临床。P-IFN治疗HBV感染HBeAg、HBsAg血清学转换率低于预期，单用对HBV DNA高载量者抑制作用较弱，且需低温保存和注射给药，价格相对较高，在青壮年工薪阶层和外出打工人群中不易推广和长期用药，制约了适宜P-IFN治疗的CHB患者的遴选。虽然近年国内有新型P-IFN类药物派格宾的问世，但除了价格稍有优势外，在疗效等方面与进口剂型并无差别。因此，亟需新的IFN品种或疗法，为CHB的治疗带来如DAA对CHC那样的划时代的革命性变化[12]。