糖尿病脓毒血症患者1例治疗药学监护

官松美，段世刚，李应霞，谭兴容，江学容，方超，徐云翌，段雪（重庆市第九人民医院:.药剂科；.普外一科；.内分泌科 400700）

糖尿病在血糖控制差的患者中容易发生各种感染，且感染初期症状往往不明显，直至发生重症感染，继而导致血糖难以控制，从而使感染进一步加重，成为糖尿病的重要死因[1]。糖尿病的治疗需要严格监测血糖，脓毒血症抗菌药物的选择也需要根据监测结果制订最佳的方案以保证患者的疗效，降低感染风险。本病例患者糖尿病合并多种糖尿病并发症，此次尿路感染致脓毒血症合并高血糖高渗状态。严重的感染导致无高血压病史的该糖尿病慢性肾病患者出现肾性高血压、水钠潴留，加上糖尿病本身导致的长期慢性的营养不良、低蛋白血症，导致患者全身性水肿，如肺水肿、胃肠道瘀血水肿等，导致腹压升高、膈肌上抬，重呼吸困难症状，加重了心力衰竭。现对该患者入院期间全部诊疗结果进行分析，展开临床药学监护及用药教育、出院后随访，协助医生制订有效的治疗方案，分析其治疗效果，从而探讨糖尿病脓毒血症患者临床治疗的临床药学监护措施，为优化临床药物治疗提供参考。

1 临床资料

1.1 病例介绍 患者，女，74岁，身高158 cm，体重59 kg，体表面积 1.61 m2，体重指数 23.6 kg∕m2。因多饮、多尿25余年，畏寒、寒战、呕吐2 d入住本院内分泌科。

患者25年前被诊断为糖尿病，先后口服降糖药及使用胰岛素等治疗，但血糖控制不佳，波动较大。曾多次因尿路感染及脓毒血症等入院治疗，且逐渐出现视物模糊、手脚麻木感及皮肤瘙痒，伴夜尿增多、心悸、间断双下肢水肿。入院前10 d，患者再次出现血糖升高，空腹血糖波动在 15.6～20.0 mmol∕L，未调整胰岛素用量；入院前5 d发突发心悸、大汗1次，查指血糖3.3 mmol∕L，进食后上述症状好转；入院前 2 d，患者受凉后出现鼻塞、流涕、畏寒、发热、伴呕吐咖啡样胃内容物、头晕、剑突下疼痛、意识障碍、晕厥，无头痛、无心悸、胸闷、胸痛等，家属予以“感康、胃安片、多潘立酮”口服后症状稍缓解；入院前6 h，患者再次出现畏寒、寒战，查指血糖33.1 mmol∕L，遂至本院进一步诊治。

患者既往有“上消化道出血”病史；双眼“白内障”病史8年余；7年前，曾有跌倒致左侧肘关节骨折脱臼史；并曾诊断为甲状腺功能亢进（甲亢），间断服药后已痊愈；6年前在西南医院行双眼“晶体置换术”；4年前因创伤导致左侧骨盆骨折，并在本院行“骨折手术复位+钢板内固定”，术后左下肢行走稍跛，无活动障碍及肢体麻木、疼痛等其他不适；否认“高血压、冠心病”病史，“肝炎、肺结核”等传染病和寄生虫病史，以及其他药物食物过敏史；无输血史。

入院查体：体温36.8℃，脉搏96次∕分，呼吸24次∕分，血压 186∕96 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。口舌稍干燥，伸舌居中，口腔黏膜光滑，咽部无充血，双侧扁桃体无肿大。胸廓对称无畸形，双侧呼吸动度一致，触觉语颤正常对称，叩诊呈清音，双肺呼吸音低，双肺底可闻及少量湿啰音，肝区叩痛（±），肝脾未及，双下肢无水肿，双足背动脉搏动尚可。

行辅助检查，血常规：血小板354×109L-1↑、白细胞37.02×109L-1↑、中性粒细胞比率 94.6%。随机血糖35.0 mmol∕L。尿液检查：葡萄糖（+++）、蛋白质（++）、隐血（+）；尿素 23.9 mmol∕L↑、肌酐 260 μmol∕L↑、尿酸 448 μmol∕L↑、胱抑素 C 2.58 mg∕L↑、β2微球蛋白11.8 mg∕L↑、肾小球滤过率 22.58 mL∕min↓；肝功能：总蛋白 54.3 g∕L↓、清蛋白 25.7 g∕L↓；心肌酶谱：α 羟基丁酸脱氢酶508 U∕L↑、乳酸脱氢酶572 U∕L↑、肌酸激酶-同工酶 83 U∕L↑、缺血修饰清蛋白 47.59 U∕mL↓；B型脑钠肽 138.60 pg∕mL↑；CT 检查：胸（平扫），双肺散在感染；床旁彩色多普勒超声（彩超）：胸、腹腔积液。

1.2 治疗过程

1.3 入院后积极采用哌拉西林他唑巴坦钠联合莫西沙星抗感染治疗，静脉滴注普通胰岛素，平稳降血糖到安全范围后更换赖脯胰岛素泵调整血糖，先后加用硝苯地平片、苯磺酸左氨氯地平控制血压。

经积极治疗，患者病情稳定了7 d，入院第8天，患者病情出现恶化，出现呼吸困难、持续高血压，血压最高达202∕93 mm Hg，急性生理与慢性健康评分（APACHEⅡ 评分）20分。将其转入重症监护病房（ICU），给予无创呼吸机辅助通气，加溴己新祛痰，那屈肝素钙、阿司匹林、氯吡格雷抗凝预防血栓后加单硝酸异山梨酯、利尿剂稳定慢性心力衰竭，并先后调整抗生素方案为盐酸头孢吡肟+头孢哌酮舒巴坦钠，头孢哌酮舒巴坦钠+亚胺培南西司他丁钠，亚胺培南西司他丁钠，进一步完善相关检查和复查重要辅助检查。

在ICU治疗5 d后，患者病情好转，转回内分泌科，停止给予肝素，延用亚胺培南西司他丁抗感染等治疗。因出现低热（37.4℃），间断咳嗽，咳少量白色黏痰，尿引流管中有少许白色絮状物，其量较前增多，遂转入呼吸内科。

在治疗进程中，患者因病情变化，胸部CT：双肺感染，较前有所增多。血培养：念珠菌病血清学试验阳性（+），APACHEⅡ评分15分，再次转入ICU。先后调整抗感染方案为利柰唑胺+亚胺培南西司他丁钠，头孢哌酮舒巴坦钠治疗。再次经过7 d的治疗，患者好转，转回内分泌科，可经口进食，稍感心累，间断咳嗽，痰少。后加强膀胱冲洗，在药师支持下停抗菌药物，后拔除尿管。患者最终病情好转出院。

2 讨 论

2.1 抗感染方案

2.1.1 入院经验治疗阶段 患者为老年女性，糖尿病病史长，血糖控制欠佳，此次入院前受凉后出现伴畏寒、寒战。入院查体：双肺底可闻及少量湿啰音，白细胞、中性粒细胞比率、超敏C反应蛋白、红细胞沉降率（ESR）、降钙素原检测（PCT）等水平均升高；CT检查：胸（平扫），双肺散在感染；床旁彩超：胸、腹腔积液，双侧胸腔积液。故感染诊断明确，但感染灶尚不明确，考虑有以下几种可能：（1）肺源性。患者因为老年女性，糖尿病病史长，基础疾病较多，受凉诱因，有肺部感染高危因素。常见易感病原菌有克雷伯杆菌、大肠埃希菌等革兰阴性菌，其他有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌[2]。（2）尿路感染。既往曾有反复尿路感染及败血症病史，本次仍考虑合并尿路感染。常见易感病原菌有大肠埃希菌、克雷伯菌、变形杆菌、淋病奈瑟菌。（3）肠源性。患者既往消化道出血史，此次发病曾喷射性呕吐咖啡样悬液，考虑肠黏膜屏障损害后细菌侵犯入血液。常见易感病原菌有肠球菌、厌氧链球菌、葡萄球菌。

药学监护：患者病情较重，肾功能差（肾小球滤过率：22.58 mL∕min↓），入院后经验性选用哌拉西林他唑巴坦钠联合莫西沙星比较合理。哌拉西林他唑巴坦对大多革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌均有作用，阴性菌作用更强；莫西沙星对大多革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌及特殊病原菌均有作用，对阳性菌作用效果更强；二者联合广泛覆盖可能病原菌。且该2种药物对肝肾功能影响较小，溶媒、剂量及给药频次也均较合理。但是，随着药敏试验结果提示，患者病情有所好转不及预期，抗感染方案更改为盐酸头孢吡肟1 g+生理盐水100 mL静脉注射，每8小时1次。药师进行回顾性分析，不赞成此次调整，经全院病例讨论分析了患者病情及下一步治疗方案后，药师建议调整头孢吡肟剂量为0.5 g+生理盐水100 mL静脉注射，每12小时1次。

2.1.2 入住ICU阶段抗感染药物治疗分析 患者入ICU时APACHEⅡ评分20分，给予机械通气，皮肤黏膜屏障发生破坏，住院时间长，故有铜绿假单孢菌易感因素[3-4]。但患者血培养明确大肠埃希菌，对常规药物敏感，且刚入住ICU，不宜经验性预防加用头孢哌酮舒巴坦，次日更改头孢吡肟为亚胺培南西司他丁钠1 g+生理盐水100 mL静脉泵内滴入，每天4次，相当于正常肾功能患者8 g∕d的剂量，也为经验性增强抗感染药物强度。转科第4天，亚胺培南西司他丁钠1 g+生理盐水100 mL静脉泵内滴入，每8小时1次。在给药方式上，该患者采用静脉泵内滴入，碳氢霉烯类抗生素中的亚胺培南虽然时间短，但其对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的抗生素后效应，临床应用该类药物可适当延长给药间隔时间，采取每天2～3次的给药方案。虽然有些学者提出延长输注时间可提高治疗效果，但其文献证据不足；姚莉等[5]进行meta分析得出结论：亚胺培南延长或持续静脉滴注与间隔给药治疗严重感染的临床疗效无差异，但前者可能对较高的最小抑制浓度值的革兰阴性细菌感染获益更大。对此，结合患者经济条件不受限，药师认为泵内滴入不必要，但确实是一种比较安全的措施；此外，调整药物剂量应在安全合理范围内，但药师仍认为治疗方案调整太过频繁。

2.1.3 降阶梯及二重感染阶段 降阶梯与停药分析及药学监护：患者胸部CT提示肺部感染明确，复查血培养已恢复正常，但因其长期住院，考虑坠积性因素肺部感染及导管相关性泌尿道感染存在，革兰阴性菌感染可能性大，亚胺培南西司他丁钠已使用12 d，血常规及感染指标示感染不重，将抗菌药物调整头孢派酮舒巴坦钠，为合理的降阶梯。在用法用量上，舒巴坦日剂量为2 g，结合该患者肾功能，为可耐受最大剂量，从目前患者状态来看，可减少剂量。至患者抗感染28 d，药师积极建议医师复查相关感染指标以支持停药，总抗感染疗程30 d。

血培养结果及用药分析：患者入院18 d后陆续得到血革兰菌试验（D14）阳性；血培养（D20）：念珠菌病血清学试验阳性（+），革兰菌试验：阴性（-）。患者血念珠菌培养为阳性，但患者无宿主因素[6]，结合患者临床症状尚可，复查革兰菌试验为阴性，排除侵袭行真菌感染可能，不排除细菌定植污染等可能。若为感染，分析其感染原因如下：（1）患者长时间静脉补液，而且长时间输注抗生素，是念球菌感染的高危因素。（2）患者因长期留置尿管，有真菌性尿路感染，上行感染导致血流真菌感染。（3）念球菌内源性感染30%～50%来自于消化道，20%来自于阴道，还有较小可能来自于咽部或者皮肤。基本可以排除来自寄生食物、性伴、母婴、院内爆发等外源性感染。考虑患者只做了一次血培养为阳性念珠菌，且其病情平稳，结合静脉补液因素致血培养念珠菌的特点：症状较轻者，24 h后血培养可转阴，可自愈或恶化。该患者自愈可能性更大，故积极对患者的监测与观察，不提倡积极加用抗真菌药物。

尿培养结果分析及药学监护：患者既往有反复尿路感染病史，高龄女性[7-8]、糖尿病[9]易感因素，结合其入院后完善泌尿系统彩超、残余尿等检查已排除梗阻因素，故考虑其为反复发作性下尿路感染[10-11]，且尿路为本次脓毒血症的感染灶。患者经治疗后尿培养（D15）：屎肠球菌。患者尿培养：屎肠球菌但不伴临床症状，结合其体温基本正常，血常规、PCT、超敏C反应蛋白水平均升高不明显，全身炎症反应不重，且患者长期留置尿管，培养结果不能除外定植及污染，故屎场球菌感染依据不充分，无使用利柰唑胺的指征。该患者只用了1 d就被上级医生叫停，无显著不良反应。患者尿管中有白色絮状物，考虑留置尿管时间长，增加二重感染风险，药师支持加强膀胱冲洗，拔除尿管。之后患者无明显不适，故虽尿培养（D33）：白色念球菌，仍考虑定值[6]。多喝水、排尿改善尿路症状更适合该患者。

2.2 抗凝方案分析与药学监护 患者重度感染，长期卧床，血栓风险高，血小板持续大于500×109L-1，血浆D-二聚体也持续偏高水平。该患者Padua评分为5分，应进行抗凝预防[12]。那屈肝素钙为低分子肝素的一种，根据体重给药，每次100 U∕kg，每12小时1次。但患者肾功能差，应首选普通肝素而不是低分子肝素[13]，且医师未根据患者肌酐清除率调整那屈肝素剂量。

患者既往消化道出血病史，在应用那屈肝素钙的同时，联用了常规剂量的阿司匹林肠溶片和氯吡格雷，更增加了患者的出血风险，应每天或至少每2～3天随访患者血小板变化情况，监测患者凝血Xa变化情况。药师结合本院情况，在监测过程中看到患者上抗凝方案前最高血小板756×109L-1，血浆 D-二聚体最高4.69 mg∕L↑，随着病情进展到康复，患者出院前可稍行走，停肝素和氯吡格雷，复查血浆D-二聚体逐渐平稳恢复到0.77 mg∕L↑，整个过程中患者血小板波动在（419～646）×109L-1。整个抗凝过程效果较好且安全。

2.3 其他 降压方案：患者既往无高血压病史，但入院后连续3 d监测血压增高，3次测β2微球蛋白增加，提示高血压致肾损伤。药师认为可能是患者糖尿病肾病导致高血压，加上感染，加重心脏负担，进一步导致血压升高，而血压升高将进一步损伤肾脏。患者先后采用硝苯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、硝酸甘油、硝普钠控制血压。其中根据高血压急症临床规范处理方案，由于患者肾脏功能差，不推荐应用对肾血流量有影响的硝普钠。在药师的密切监护下，随着病情的好转，该患者血压得到了有效的治疗。药师在患者出院1、3个月后随访患者家属得知，患者在未用降压药物情况下，血压恢复正常。

本病例中，临床药师参与医师诊疗过程，随医师学习、分析对该患者最有利的治疗方案。结合患者病理生理特点、临床病情变化，对其进行尽可能合理的药学监护，帮助其更好地康复，充分发挥和体现了临床药师在疾病诊疗中的作用和价值。