腹腔热灌注化疗治疗晚期胃癌恶性腹水的研究进展

陈 毅综述，朱 鹏，张剑波审校（重庆医科大学附属第二医院胃肠肛肠外科，重庆400010）

胃癌是全球最常见的恶性消化道肿瘤之一。胃癌在亚洲国家，如中国、日本和韩国中发病率最高，中国每年新发病例约40万例，占世界总发病例数的42%[1-2]。胃癌早期并无明显症状，早期胃癌的检出率很低，大多数患者因出现症状而就诊时已达进展期[3-4]。目前，胃癌的治疗仍以手术切除为主，同时，为了达到更好的预后或减轻临床症状，临床上也常用到化疗、放疗、靶向治疗、生物治疗等[5-7]。进展期胃癌无论是术前或术后都可能发生腹膜转移，导致恶性腹腔积液的产生，虽然失去了手术机会，但临床医生仍想通过某种手段抑制腹腔积液生成以缓解患者临床症状，同时，尽可能延长患者生存期。静脉化疗由于腹膜-血浆屏障的作用，化疗药物难以达到腹腔，不能有效杀死腹腔内癌细胞，从而难以抑制恶性腹水的生成，而腹腔热灌注化疗（HIPEC）却很好地弥补了这一盲区[8]。NI等[9]、VALLE 等[10]、CUI等[11]和常娜等[12]通过临床试验，已证实HIPEC治疗晚期胃癌引起的恶性腹水有效，现将HIPEC近年来在晚期胃癌恶性腹水中的应用情况综述如下。

1 晚期胃癌恶性腹水形成的原因

晚期胃癌一旦出现恶性腹水，其预后极差，据统计其平均生存期仅为12～20周，合并恶性腹水时，患者会出现腹痛、腹胀，甚至呼吸困难等症状。而晚期胃癌恶性腹水的形成主要原因有以下几点：（1）肿瘤细胞阻塞淋巴管，使淋巴液回流受阻，水和蛋白吸收减少，造成水、电解质、蛋白质等潴留于腹腔；（2）腹膜和肠壁遭到肿瘤侵袭，血管内皮细胞损坏，血管壁通透性增加，渗出增多；（3）低蛋白血症，血浆胶体渗透压下降，增加腹水生成；（4）其他如白细胞介素、肿瘤坏死因子、干扰素等[13-15]也介导了腹腔积液的生成。既往临床医生都是通过利尿、反复穿刺抽液等手段控制恶性腹水，但这些都只能是治标不治本，腹腔积液很快又会生成。恶性腹水的形成原因中，其中肿瘤侵袭，造成腹膜转移占据了主要地位，而腹膜转移癌形成的因素包括肿瘤突破浆膜层种植于腹腔、手术中癌细胞脱落于腹腔等。因此，对于恶性腹水的治疗，消灭或减少腹腔内残存癌灶是关键。

2 HIPEC的原理及作用机制

2.1 HIPEC的原理 HIPEC是通过类似腹腔引流管的灌注管，将含有化疗药物的灌注液注入腹腔，辅以灌注机维持恒温、循环灌注，并使灌注液充盈腹腔达一定时间，以达到预防和治疗腹膜癌、腹腔肿瘤、恶性腹水的目的。腹膜-血浆屏障的存在使得在进行常规化疗时，仅有很少一部分药物能够穿透这一屏障进入腹腔，难以达到杀死腹腔肿瘤细胞的有效药物浓度，而正因为腹膜屏障的存在，在使用HIPEC治疗时，大部分化疗药物穿透腹膜-血浆屏障进入血液循环的过程缓慢，这就降低了药物清除率，使腹腔内可以长时间保持高药物浓度，从而能够更有效地抑制或杀灭腹腔内癌细胞，因此，腹膜-血浆屏障的存在为HIPEC治疗奠定了理论基础。1980年，SPRATT等[15]首次将HIPEC应用于1例腹膜假黏液瘤患者的治疗，这让HIPEC登上了历史舞台，之后通过不断试验、改进，到现在HIPEC技术已成熟，在临床上得到了广泛运用。

2.2 HIPEC的作用机制 腹腔内残存癌灶是导致恶性腹水形成的主要原因，而HIPEC之所以能抑制晚期胃癌恶性腹水的生成，其主要原因在于其可以杀死和抑制腹腔内癌细胞，其作用机制如下：（1）由于含有化疗药物的灌注液充满整个腹腔，加大了化疗药物与腹腔内癌细胞的接触概率，同时,由于腹膜屏障的存在，降低了药物清除率，增加了化疗药物滞留于腹腔的时间，与静脉化疗相比，明显提高了对腹腔内癌细胞的有效杀伤力；（2）热效应可以抑制DNA复制、转录、修复，从而起到杀死肿瘤细胞的作用，热灌注使用的温度通常在43℃左右，此温度下肿瘤细胞仅能耐受1 h，而正常细胞可在47℃下耐受1 h，因此,在43℃温度下行HIPEC，能够在杀死肿瘤细胞的同时不伤害正常细胞；（3）高温下癌细胞膜与肿瘤血管通透性增加，这为化疗药物的吸收创造了条件，同时,热效应还可增加化疗药物活性，二者发挥着协同作用；（4）在进行持续灌注时，由于灌注液的循环流动，可对腹腔内癌细胞或微小癌灶起到机械冲刷作用，减少了肿瘤细胞黏附于腹壁及腹腔脏器的机会，并能够将肿瘤细胞带出腹腔。

3 HIPEC在治疗晚期胃癌恶性腹水中的运用

LU等[16]将48例晚期胃癌合并恶性腹水的患者随机分为HIPEC组和对照组，对照组仅接受全身静脉化疗，HIPEC组接受全身静脉化疗及HIPEC。在B超引导下安置灌注管，使用“BR TRGⅠ型高精度给药”高温灌注治疗系统，所用药物为顺铂（DDP）40 mg∕m2、5-氟尿嘧啶（5-FU）500 mg∕m2联合地塞米松 10 mg，灌注用生理盐水为1 500～2 500 mL，灌注时间为1.5 h，隔天1次，共灌注3次。结果显示，全身化疗联合HIPEC对晚期胃癌恶性腹水患者有效，有助于控制恶性腹水，改善患者生活质量，延长无进展生存期和总生存期，且灌注期间患者无明显并发症。BA等[17]对16例胃癌引发的恶性腹水患者利用HIPEC治疗，在腹腔镜辅助下安置灌注管，共运用HIPEC治疗3次，第1次使用5%葡萄糖溶液作为灌注液，药物为1 500 mg 5-FU和200 mg奥沙利铂。第2次和第3次选择生理盐水作为灌注液，单独在灌注液中加入5-FU 1 500 mg。所有药物均以 450～600 mL∕min的速度和（43.0±0.2）℃的流入温度进行为期90 min的灌注。结果显示，14例患者腹水及临床相关症状完全缓解，2例患者部分缓解。在此期间，腹腔镜手术后未出现任何并发症，实行HIPEC治疗后仅3例患者出现轻度骨髓抑制，1例患者出现轻度胃肠道反应。袁鹏等[18]将70例患有胃癌恶性腹水的患者平均分为试验组和对照组，试验组使用HIPEC联合热疗，对照组给予常温腹腔灌注化疗，试验组灌注温度控制在39.8～42.3℃，对照组为常温，2组所选药物均为2 000～3 000 mL 生理盐水、80 mg∕m2DDP、5～10 mL 地塞米松联合5～10 mL 2%利多卡因，结果显示，试验组患者总体有效率高于对照组，即HIPEC能够有效控制胃癌引发的恶性腹水。苏文[19]选取晚期胃癌合并腹水患者48例，随机平均分为观察组和对照组，对照组运用腹腔穿刺引流、全身化疗（静脉滴注奥沙利铂联合口服替吉奥，每3周为1个周期），观察组在此基础上增加HIPEC，使用DDP作为灌注用化疗药物，每3周行HIPEC治疗1次，2个周期后进行临床疗效和不良反应评估，结果显示，观察组患者近期腹水治疗有效率高于对照组，且胃肠道等不良反应低于对照组。江军伟等[20]选取90例胃癌合并恶性腹水患者，平均分为观察组（HIPEC治疗）和对照组（腹腔内注入DDP），以对比HIPEC治疗胃癌恶性腹水的疗效。2组患者所选化疗药物均为多西紫杉醇、DDP。第1天静脉滴注多西紫杉醇，剂量为75 mg∕m2，每 3周治疗 1次。观察组及对照组腹腔内所用化疗药物均为DDP，剂量为40 mg∕m2，每周实行腹腔内注药或HIPEC 1次，每3次为1个疗程。结果显示，观察组患者疗效明显优于对照组，即HIPEC治疗胃癌引起的恶性腹水效果明显，并能提高患者生活质量。

4 化疗药物选择

HIPEC用于治疗胃癌引起的恶性腹水时化疗药物的选择至关重要，关系到对恶性腹水的治疗是否有效，由于引起恶性腹水的原发病灶是胃癌。因此，化疗药物需对胃癌敏感，同时，还应考虑到药物本身的属性，如药物对腹膜刺激大小、腹膜对药物的吸收情况等。HIPEC技术临床应用专家共识（2016版）[21]指出，针对胃癌的药物可选择紫杉醇、泰素帝、奥沙利铂、DDP和表柔比星等，需根据情况单一给药或联合给药，药物剂量目前参照静脉用量。灌注液的选择需考虑到药物属性，一般为生理盐水或注射用水，但奥沙利铂与国产卡铂需用5%葡萄糖液，以避免药效不稳，在使用葡萄糖作为灌注液时需监测患者血糖变化，特别是糖尿病患者，应注意控制血糖。灌注所用液体量一般为3 000～5 000 mL，灌注流量为 300～600 mL∕min，灌注温度一般控制在43℃，灌注时间为1 h，若需多次进行HIPEC治疗，其间隔时间至少24 h，并根据患者耐受情况适当延长间隔时间。

5 灌注管安放

灌注管安放可选择在腹腔镜辅助下、开腹状态及B超引导下操作。唐鸿生等[22]将23例晚期胃癌合并腹水的患者按照不同置管形式分为3组并进行HIPEC治疗，第1组为开腹手术安置灌注管，共13例患者；第2组为腹腔镜辅助下置管，共3例患者；第3组为B超引导下置管，共8例患者。每组患者均在安置灌注管后即刻行HIPEC 1次，总疗程根据病情给予1～5次治疗，化疗药物为DDP 60～90 mg或5-FU 1.5～2.0 g，生理盐水或注射用水 3 000～5 000 mL，灌注速度控制在 400～600 mL∕min，温度控制在（43.0±0.2）℃，灌注时间为 90 min。结果显示，3组患者恶性腹水均得到有效控制，安置灌注管的方式对灌注疗效无明显影响。一般认为开腹创伤大，可在开腹胃癌手术时安放，B超引导下安置灌注管创伤小、费用低，但穿刺置管风险较大，特别是对于腹腔存在粘连的患者，不推荐B超引导下安置灌注管。腹腔镜辅助下安置灌注管临床运用较多，具有创伤小，患者恢复快等优点[23]。何种方式安置灌注管并不影响HIPEC治疗胃癌恶性腹水的疗效，需根据患者具体情况选择最适宜的方式。灌注管一般为4根，左侧膈下、肝肾隐窝及两侧盆底各1根，以进水管靠近肿瘤附近，出水管远离肿瘤为宜。

6 禁忌证

HIPEC治疗晚期胃癌引起的恶性腹水疗效肯定，但并不是所有晚期胃癌引起的恶性腹水都可应用HIPEC进行治疗，其禁忌证为：（1）腹腔内存在广泛粘连的患者；（2）存在严重肝肾功能不全、心血管疾病的患者；（3）肠梗阻患者；（4）生命体征不平稳及恶病质患者。临床工作中，在运用HIPEC治疗前，需评估患者全身情况，制订合理的治疗方案。

7 并发症

与全身化疗相比，HIPEC治疗晚期胃癌引起的恶性腹水时全身不良反应较小，并发症主要由于化疗药物本身的属性所致，患者可能出现骨髓抑制、胃肠道反应、发热、疼痛等不适，以发热和疼痛多见，灌注期间可予以适当镇静镇痛，并安置心电监护仪，严密监测患者生命体征，根据情况适当补液。对于多次运用HIPEC治疗或联合静脉化疗的患者，需减少化疗药物用量，以避免发生骨髓抑制，治疗期间需密切随访患者血常规、肝肾功能等变化情况。

8 晚期胃癌恶性腹水的预防

进展期胃癌很容易发生腹膜转移，据统计T3、T4期胃癌患者大约有60%在术后出现腹膜转移[24]，其原因在于肿瘤突破浆膜层种植于腹腔或手术中癌细胞脱落于腹腔。YU等[25]在研究一组胃癌患者接受D2根治术时发现，这些患者中术前腹腔灌洗液癌细胞阳性率为24%，而术后患者腹腔灌洗液癌细胞阳性率却达58%。因此，对于进展期胃癌，为消灭腹腔内癌细胞，可在胃癌手术结束时安置灌注管，于术后行HIPEC以预防恶性腹水的发生[26-27]。吴印兵等[28]收集国内外12篇文献、共2 307例进展期胃癌患者，对进展期胃癌围手术期运用HIPEC治疗的疗效及安全性进行了分析，结果显示，围手术期行HIPEC治疗安全、可靠，不增加术后并发症发生率，可降低腹膜癌发生率，提高长期生存率。

9 小 结

长期以来，胃癌恶性腹水的治疗困扰着临床工作者，并给患者带来了极大痛苦，而HIPEC的诞生为解决这一难题提供了新的方向。经国内外多项研究证实，HIPEC可以抑制晚期胃癌恶性腹水的生成，安全性得到肯定，并且由于血浆-腹膜屏障的存在，减少了全身不良反应。其疗效与肿瘤自身属性及所选药物相关，但目前灌注所用药物及其剂量、灌注时间及周期还未达成统一标准，尚有待于进一步研究，同时，HIPEC联合利尿剂、控制低蛋白血症、控制原发病灶、静脉化疗等措施治疗胃癌恶性腹水的效果更佳。对于进展期胃癌，术后运用HIPEC治疗可降低腹膜癌发生率，减少恶性腹水的生成概率，延长患者生存期。

综上所述，HIPEC可用于晚期胃癌恶性腹水的治疗及预防，临床证实其安全、有效，不良反应少，值得临床推广应用。