膜性肾病诊疗进展

魏昕，陈钦开

(南昌大学第一附属医院，南昌 330006)

膜性肾病(membranous nephropathy，MN)是一种自身免疫性疾病，其特点为IgG和补体成分在肾小球毛细血管壁的上皮下沉积进而导致包括大量蛋白尿，低蛋白血症，易栓症在内的临床综合征，在1957年由David Jones首次描述[1]。全球，每百万人口约有5-10名患病，是成人肾病综合征的主要原因[2]。实体或血液恶性肿瘤、感染或长期服用金制剂、非甾体类消炎药和青霉胺等药物可导致继发性膜性肾病 (secondary membranous nephropathy，SMN)的发生，约占膜性肾病的三分之一。其余70%的病例中，大多数是由于存在特异性自身抗体，通常被描述为原发性膜性肾病或特发性膜性肾病 (idiopathic membranous nephropathy，IMN)。本文讨论的膜性肾病特指原发性膜性肾病[3]。

IMN合并非肾综水平蛋白尿(<3.5g/24h)患者给予支持对症治疗，预后良好。支持治疗使用的药物不针对疾病的发病机制，而是旨在纠正或改善伴随的病理生理变化，或并发症的防治。如果没有免疫抑制治疗，大约三分之一的具有肾综水平蛋白尿(蛋白尿>3.5g/24h和/或低白蛋白血症)的膜性肾病患者将进展为终末期肾病 (ESRD)[4]。相比之下，剩下的三分之二的患者中，部分患者的临床症状会随着时间的推移而保持稳定，而另外一些患者则会在肾功能持续稳定的情况下，出现蛋白尿的自发缓解[5]。对于伴有肾综水平蛋白尿的膜性肾病患者，肾脏病医生无法在治疗前区分进行性和非进行性疾病，因此引发了关于膜性肾病患者最佳治疗时机和方案的激烈争论。在这里我们将简要地回顾传统免疫抑制治疗，集中讨论最新的、更安全的治疗方法包括针对B淋巴细胞的单克隆抗体，如利妥昔单抗或奥法木单抗在膜性肾病中的运用。最后，我们讨论了以浆细胞和补体系统为靶点的拯救性治疗方案在膜性肾病中的运用。它们可能通过阻止抗体-抗原相互作用和免疫复合物介导的补体激活而发挥作用。在精准医疗的时代，对疾病机制的进一步了解和疾病特异性药物的发展有望为膜性肾病患者提供更安全、更有效的个体化治疗方案铺平道路。

1 传统免疫抑制治疗

2012年改善全球肾脏病预后（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）指南建议表现为NS的MN患者经过6个月降尿蛋白治疗，但尿蛋白仍持续大于4g/d或维持在高于基线水平50%以上，且无下降趋势；或存在肾脏病综合征相关的严重并发症；或6-12个月内血肌酐升高≥30%者应启动免疫抑制治疗，首选糖皮质激素联合烷化剂，推荐意大利方案，对于此方案不适宜者建议选用钙调神经磷酸酶抑制剂（具体方案见表1）[6]。此外，吗替麦考酚酯、促肾上腺皮质激素等也用于膜性肾病治疗的报道，但其有效性和安全性缺乏大规模随机对照临床试验（RCT）支持。传统免疫抑制治疗虽然大大提高了MN的缓解率，但同时亦暴露出不良反应多和疗程长等方面的问题。意大利方案的后期随访观察发现其复发率为32%，且66%的患者出现较为严重的不良反应，包括骨髓抑制、感染及出血性膀胱炎等问题[7]。而另一主要治疗药物，钙调神经磷酸酶抑制剂本身具有一定的肾毒性，使用时需监测血药浓度及肾功能，尤其在反复复发多次给药治疗后的累积肾毒性是临床医生倍感棘手的问题[8]。这些问题促使肾脏病学专家对新型免疫抑制剂及其在IMN中的应用做出更多研究和探索。

2 新型免疫抑制剂的使用现状

随着2009年足细胞上M型磷脂酶A2受体（PLA2R）及其循环自身抗体的发现，人们对MN的认识也进入了一个新的阶段[9]。在接近80%的MN患者外周血中发现了PLA2R抗体，该现象在不同的人种中得到证实，且在非肾脏病和其他类型肾小球疾病的患者体内未发现该抗体，因此PLA2R抗体被认为是MN特异性抗体。另一种针对人足细胞抗原--1型血小板反应蛋白7A域(thrombospondin type 1 domain containing 7A protein，THSD7A)的自身抗体随后在5-10%抗PLA2R抗体阴性的IMN患者体内被检测到[10]。大多数IMN患者体内可检测到抗PLA2R或THSD7A抗体阳性，但很少同时阳性的情况，提示这两种抗原可作为IMN诊断的独立特异性靶点。数项研究已经证明抗PLA2R抗体滴度与疾病活动和患者预后相关[11-13]。诊断时较低的自身抗体水平预示自发缓解，而具有较高的基线抗PLA2R抗体水平的患者发生自发缓解的概率低[14]。此外，抗PLA2R抗体水平的下降可以强有力地预测疾病的缓解以及对各种传统和新型免疫抑制治疗的反应[15，16]。初步数据表明，抗THSD7A抗体水平在预测疾病活动和对治疗的反应方面也是如此。基于对IMN病因的进一步认识，人们开始思考，针对B淋巴细胞表面抗原CD20的单克隆抗体通过靶向耗竭产生自身抗体的B细胞否能改善IMN患者的预后，同时避免类固醇和免疫抑制剂的不良反应。

3 利妥昔单抗

利妥昔单抗是一种针对B淋巴细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型的单克隆抗体，可特异性地抑制B淋巴细胞增殖及其活性，抑制抗体的产生从而阻止免疫复合物的形成。在此背景下，抗CD20单克隆抗体--利妥昔单抗首次运用于8例IMN患者。在20周的随访中，蛋白尿下降了62%，血清白蛋白水平较对照组提高31%基线水平。2例患者蛋白尿小于1g/24h，3例患者蛋白尿小于3.5g/24h，无不良反应报道[17]。这次开创性治疗的结果在随后的研究观察中得到了证实。在2012年发表的一项单中心队列研究中，在100例使用利妥昔单抗治疗的IMN患者中65%的患者尿蛋白完全或部分缓解，未缓解的20例患者的蛋白尿较基线水平减少了50%。利妥昔单抗给药前蛋白尿中位持续时间为>2年(传统免疫抑制方案暴露者~6年)，所有患者均服用ACE抑制剂或ARBs至少6个月。因此，这些患者肾病综合征的缓解不太可能是自发的。同样，随着时间的推移，利妥昔单抗降尿蛋白作用逐渐增强，完成4年随访的24例患者，均达到完全或部分缓解[18]。一个配对队列研究显示利妥昔单抗在未经治疗的患者和对传统免疫抑制剂抵抗或复发的患者中缓解率相似[19]。总之，这些数据表明作为初始治疗的选择利妥昔单抗具有和传统免疫抑制剂相当的疗效，而在传统免疫抑制剂治疗失败的IMN患者仍然对利妥昔单抗具有较高的缓解率。在安全性方面，利妥昔单抗具有较好的耐受性。在五个使用利妥昔单抗治疗的随机对照研究中观察发现，严重感染的发生率在利妥昔单抗治疗组和安慰剂组分别为10%和12%[20-24]。在运用于儿童激素依赖的原发性肾病综合征的治疗中，发现了John Cunningham病毒和BK病毒的复制水平不受利妥昔单抗治疗的影响，提示与传统免疫抑制剂相比，利妥昔单抗的治疗并不会增加病毒相关并发症的发生[25]。在另一项频繁复发的儿童肾病综合征的RCT中观察到，不良事件的发生率在利妥昔单抗组和安慰剂组之间无差异[26]。相较传统免疫抑制剂的治疗，利妥昔单抗的使用显著降低了发生感染和其他不良反应的风险。

4 针对记忆性浆细胞的治疗

早期膜性肾病主要是由对B细胞靶向治疗敏感的自体反应性B细胞介导，而更晚期的疾病可能由对抗CD38抗体或蛋白体抑制剂治疗敏感的记忆性浆细胞介导。记忆性浆细胞能独立分泌自身抗体，而不需要抗原的持续作用或BT淋巴细胞的参与。这类细胞在一些慢性自身免疫性疾病和疾病的复发过程中发挥作用。记忆性浆细胞由于不表达CD20抗原，所以对利妥昔单抗的治疗无反应，它们可能是利妥昔单抗治疗失败的主要原因之一。浆细胞高表达CD38，这是一种多功能的细胞表面蛋白，在其他血细胞和固体组织中低水平表达。因此，抗CD38单克隆抗体，如daratumumab和isatuximab可耗竭循环中的记忆性浆细胞。其他分子，如蛋白酶体抑制剂硼替佐米（bortezomib），已经被报道可以有效地耗尽浆细胞，特别是活化的浆细胞。对一例经过6个月激素联合CTX治疗无效的IMN患者使用硼替佐米治疗后达到了完全缓解[27]。而在另一例对利妥昔单抗抵抗的移植后复发的IMN患者使用硼替佐米治疗后循环浆细胞被耗竭并在治疗1年后蛋白尿达到缓解[28]。这些发现表明浆细胞可能参与原发性和复发性膜性肾病的发病过程，特别是在抗CD20单抗治疗失败的患者中。不幸的是，硼替佐米有严重的副作用，如感染和神经毒性，这使得大多数患者中断治疗。第二代蛋白酶体抑制剂，如德朗佐米和卡非佐米，与硼替佐米疗效相当但更安全，有望为在利妥昔单抗治疗失败的IMN患者中运用该类药物治疗铺平道路。

5 针对补体的治疗

补体是由抗体与足细胞上的靶抗原相互作用而激活的，至少是由这种作用引起的部分肾小球损伤相互作用是互补介导的。因此，补体可能是膜性肾病治疗的另一个靶点。不幸的是，一项未发表的、前瞻性的、随机的临床试验发现在117例膜性肾病患者治疗过程中，与安慰剂相比，4个月的依库珠单抗(一种针对补体C5的单克隆抗体)治疗(每2或4周8mg/kg)未发挥任何降蛋白尿作用。然而，这项研究的结果是不确定的，因为研究使用的低剂量的依库珠单抗未完全抑制补体系统的活化。新的补体抑制剂包括口服制剂、重组蛋白、小分子、新的单克隆抗体、小干扰RNA制剂以及上调天然补体抑制剂的方法将在不久的将来用于临床。这些药物的疗效有望在以补体为治疗靶点的RCT研究中进行评估，尤其是在抗CD20单抗治疗失败的IMN和其余肾病综合征患者中。

6 结论

在过去的十年中，对IMN发病机制的认识有了重大的进展，为治疗带来了新的前景。结合患者血清自身抗体滴度和蛋白尿以及血清白蛋白水平综合评估，可以指导膜性肾病的诊断和个体化治疗方案的制订。传统的、非特异性的免疫抑制方案将被更具有针对性、更安全的药物所取代，如针对B细胞或记忆性浆细胞的靶向单克隆抗体，为基于精准医学和个性化治疗原则的新型治疗模式铺平道路。结合自身抗体滴度的综合评估模式可以帮助临床医生确定哪些患者需要治疗，哪些患者应该停药，以及哪些重症或初始治疗失败的患者可能受益于新的、更安全的治疗方案。由于，自身抗体滴度的出现和变化往往早于临床症状的出现，因此可以帮助我们在IMN较早期的阶段，甚至在肾病综合征发作之前，指导治疗计划的实施，以防止慢性和可能不可逆的肾脏组织学改变的发生。以往因为耐受不了药物毒副作用而选择非免疫抑制治疗的这部分患者，将可以从包括针对B细胞或浆细胞的靶向单克隆抗体的治疗中获益。