炎症性肠病与机会性感染

丁祥利，严菊梅，廖旺娣

随着免疫抑制剂（硫唑嘌呤、巯嘌呤、环孢素等）及生物制剂（英夫利昔单抗）的出现，炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的治疗进入了一个新时代，但机会性感染也随之增加[1]，机会性感染是一种微生物具有局限性或没有致病力，在其它疾病或治疗的影响下，机体免疫力下降，导致感染性疾病的发生。Ricanek P等[2]发现IBD患者存在肠道黏膜屏障受损及菌群失调，其增加了IBD患者肠道感染机会，且相关小鼠及人体炎症性肠病研究显示IBD患者存在克罗恩病CD4+T细胞亚群的失活[3]导致免疫紊乱，谭燕认为[4]促炎因子与抗炎因子的失调在炎症性肠病的发病中至关重要，其中IL-6及TNFa因子分泌过多与炎症性肠病的发生密切相关；年龄是住院相关性感染的一个独立危险因素，免疫衰老使IBD老年患者更容易受到感染的侵袭，Naganuma等[5]一项研究显示50岁或以上的IBD患者感染的发生率增加，COttone等[6]发现大于65岁IBD患者使用TNF抑制剂治疗的感染风险明显增高，因此，对老年IBD患者，免疫抑制剂以及生物制剂的应用需更加谨慎；同时IBD患者因药物影响、食欲减退、肠道吸收不良、手术、腹泻等因素易出现营养不良，会导致细胞免疫、体液免疫及吞噬细胞系统受损，并能损害补体系统及降低血清白蛋白水平，导致机体免疫力下降；Lichtenstein GR等[7]的一项大样本临床研究显示中度到重度的疾病活动会增加IBD患者感染机会，尤其是正在进行糖皮质激素治疗的急性活动期克罗恩病患者，以上均是炎症性肠病机会性感染的危险因素。尽管作用机制不同，每种药物均可导致各种类型的感染，Toruner M等[8]研究显示糖皮质激素会诱发真菌（念珠菌）感染，咪唑硫嘌呤会增加病毒感染机会，抗TNF-a会引起真菌及分枝杆菌感染。多种免疫调节剂联合应用使感染的风险增加了3倍以上，另外有些炎症性肠病患者合并有HIV感染、恶性肿瘤、肾衰竭、肝硬化、COPD等抑制免疫的疾病，炎症性肠病患者药物治疗会明显放大感染的几率，这些均与IBD患者免疫紊乱或免疫抑制有关，在多因素影响下最终诱发机会性感染，本文旨在总结炎症性肠病常见机会性感染的特点，制定出相应的监视手段及处理方法。

1 细菌感染

1.1 艰难梭状芽孢杆菌 荀津等[9]的一项META分析显示IBD患者中艰难梭状芽孢杆菌（Clostridium difficile）感染率高于正常对照人群(8.2%比1.0%，P＜0.05），若处于缓解期的IBD患者无明显诱因突然复发，或原症状加重，出现粘液血便、恶臭、发热、腹痛加重等症状需怀疑克罗恩病感染，溃疡性结肠炎患者相比克罗恩病有更高的CDI感染机会[10]，这可能与两者累及肠道不同的部位相关。目前仍不清楚CDI是否参与了IBD发病，但患有IBD的病人CDI感染的风险增加，并加重IBD患者的肠道损害，最终导致IBD患者病情恶化，故对突然恶化或难治性IBD患者，无论是否合并有抗生素暴露、菌群失调及近期住院等相关危险因素，均需对CDI感染进行筛查，毒素A及B酶免疫测定具有较高特异性，但由于其敏感性较低，目前不建议作为首选的诊断手段，聚合酶链反应特异性及敏感性均较高，短期内可得出结果，可作为CDI感染的首选检查，除非出现特征性斑片状伪膜，否则内窥镜难以区分CDI与IBD的肠道损害，但其可评估肠道损害的严重程度，并决定是否需要外科治疗。CDI感染会增加IBD患者住院天数、结肠切除、中毒性巨结肠、肠穿孔、IBD复发及死亡的风险，需早期进行干预治疗，相关单中心研究表明相比于甲硝唑，万古霉素有更低的IBD患者CDI感染的失败率，尤其适用于难治性CDI感染，目前可作为IBD患者并发CDI感染的首选药物[11]，疗程为2-3周；Ben-Horin Syanjiu研究显示[12]粪菌移殖可用于难治性复发性难辨梭菌感染治疗，它从健康的宿主体内引入粪便可使肠腔内的各种微生物重新出现，以抑制CDI的生长；益生菌有助于改善肠道菌群失调状况，可与万古霉素联合应用，郭振霖研究[13]显示相比于美沙拉嗪，加用微生态制剂可减轻溃疡性结肠炎患者肠道的炎症反应，这表示益生菌可能对CDI和溃疡性结肠炎均有治疗作用；免疫调节剂治疗前发现CDI感染时需待感染控制后再启动药物治疗，对免疫调节剂治疗期间出现的CDI感染，暂无统一意见是否该调整或停用免疫抑制剂，尚需临床医师结合患者病情及艰难梭菌感染程度进行综合判断，但有个案报道糖皮质激素对艰难梭菌感染有治疗作用，无需减量或停用。目前无疫苗可以预防艰难梭菌感染，避免大量、长期使用广谱抗生素，特别是氨苄西林、阿莫西林、头孢三代、克林霉素等，减少PPI制剂滥用[14]，减少院内交叉感染，加强营养，勤洗手，注意饮食卫生减少口-粪途径传播，纠正低蛋白血症及贫血增强患者的免疫力，对艰难梭菌感染有一定预防作用。

1.2 结核分枝杆菌 Hou JK一项大样本研究[15]显示IBD患者结核感染（Mycobacterium tuberculosis）达72%-86%，显著高于正常，且他指出克罗恩病患者的结核病发病率明显高于溃疡性结肠炎患者(分别为 340.1/10 万人年，165.5/10 万人；P＜0.001)。潜伏性结核感染（latent tuberculosis infection）指对结核分枝杆菌抗原有持续的免疫应答，而无活动性结核临床证据也无传染性的一种状态，在机体免疫力低下时可发展成动性TB，成为新的传染源，对TST试验或PPD试验结果阳性，有结核暴露史而无结核中毒症状及胸片提示陈旧性肺结核者，应考虑LTBI可能。对IBD患者常规筛查结核是必须的，因IBD患者英夫利昔单抗应用可增加LTBI的激活及再感染，使结核感染风险增加4倍[16]，并可使活动性结核广泛扩散，故在使用抗TNF-a之前对结核进行筛选是强制性的，筛查方法包括胸部X线、结核菌素皮肤试验TST（如PPD试验）、γ-干扰素释放试验IGRA（如T-spot试验），胸部X线仅局限于肺结核筛查，TST及IGRA试验不能评估结核严重程度及区分潜伏感染与现症感染，且TST试验易受卡介苗接种及既往感染的干扰，同时严重营养不良、HIV感染、麻疹、水痘带状疱疹感染、癌症、严重细菌感染（包括重症结核）、结核感染4周内、近期糖皮质激素及免疫抑制剂使用等均可使TST呈现假阴性结果，IGRA试验可区分结核分枝杆菌自然感染与大部分非结核分枝杆菌感染，且对于卡介苗接种影响小，对结核感染特异性高于TST试验，并可通过A抗原及B抗原梯度来评估结核感染可能性，但受免疫抑制剂影响，结肠镜检及镜下活检对肠结核的诊断有重大的价值[17]，需要区分的是它是炎症性肠病的并发症还是被误诊为克罗恩病。对TST或IGRA试验阳性且符合下列四点之一患者在使用英夫利西单抗前需经验性抗结核治疗：⑴有结核暴露史，无结核中毒症状及胸片正常的疑似潜伏性结核感染者；⑵陈旧性肺结核患者，未予治疗或未予正规抗结核治疗；⑶未接种卡介苗的小于20岁患者，尤其是PPD的试验硬结直径大于10mm患者；⑷胸片或胸部CT提示活动性肺结核患者。目前IBD患者结核化学防治方案[18]为异烟肼联合利福平每周1次顿服，周期为3个月，并要求定期检测肝功能，若出现肝酶升高3倍以上或对利福平过敏者改为每日口服异烟肼0.3g，周期为9个月，启动抗结核治疗至少一个周期后再启动抗TNF-a治疗。

2 病毒感染

2.1 巨细胞病毒 正常成人巨细胞病毒（cytomegalovirus）感染阳性达 40%-100%[19]，其影响的器官包括眼睛、肺、肝脏、泌尿道、胰腺、中枢神经系统、心脏和胃肠道，多隐藏在细胞内，表现为潜伏性感染或病毒携带者，当机体免疫力低下时致病，IBD本身、营养不良、免疫抑制疗法、内镜溃疡及伴随复杂疾病，都可能是CMV感染的危险因素，尤其是硫唑嘌呤等药物可明显抑制T淋巴细胞，使潜伏病毒激活而复制增殖，但大部分患者此种激活无症状或症状较轻，无需处理，治疗或疾病引起的免疫抑制程度越高，CMV复制的可能性越大，尽管这不会伴随肠道更大的炎症活动，但却会增加类固醇抵抗、治疗失败的风险和对结肠切除的需求，Zhang WX研究[20]表明IBD患者的CMV感染在患有类固醇难治性的患者中有33-36%的范围。下述请况可能出现了巨细胞病毒的感染：⑴患者出现激素抵抗性难治性IBD尤其是溃疡性结肠炎；⑵出现淋巴结肿大、脾肿大、白细胞减少、发热、呼吸困难等[21]全身性症状；⑶免疫抑制剂治疗症状好转后突然恶化，需对CMV病毒感染性疾病进行筛查，目前筛查方法众多，其中肠活检免疫组织化学及聚合酶链式反应（PCR）因较高的敏感性及特异性目前可作为CMV检测的首选方法，前者对大便或肠粘膜中巨细胞病毒抗原进行检测，灵敏度及特异性较高，后者检测巨细胞病毒DNA。因CMV感染与IBD的临床预后不良密切相关，早期抗病毒治疗可以降低IBD患者死亡率及减少急诊手术的风险[22]，当患者出现糖皮质激素抵抗，甚至伴发严重结肠炎或多器官受损时，需抗病毒治疗并停止免疫调节剂使用直到结肠炎症状或全身症状改善，目前更昔洛韦可为首选的治疗方案，若出现严重副反应或儿童及孕妇患者可改为膦甲酸钠。

2.2 乙型肝炎病毒 Zeitz J等[23]回顾性研究显示IBD患者乙型肝炎病毒（Hepatitis bvirus）感染率比一般人群高，尤其是年龄大于30岁的溃疡性结肠炎患者，这可能与IBD患者有更高的外科手术、内镜、输血相关[24]，同时疫苗失效、免疫调节剂会增加HBV激活及复制，也增加了IBD患者HBV感染几率，Sansone S[25]的研究显示几乎所有与英夫利昔单抗相关的HBV活化的病例均出现在接受其他免疫抑制剂联合治疗的患者，这表明更深层的免疫抑制可能会促进病毒的再活化，轻者出现肝功能异常，重者短期内出现爆发性肝衰竭而死亡。所有IBD患者初诊时就需要进行乙肝病毒筛查[26]，包括（HBsAg、HBsAb、HBcAb、HBV-DNA、ALT），对 IBD合并HBV既往感染的患者，因免疫抑制剂治疗期间很少出现HBV再活动，无需预防性抗病毒治疗，仅需定期监测ALT及HBV-DNA水平。HBsAg+患者及病毒携带者需立即进行预防性抗病毒治疗[27]，无论HBV-DNA及ALT水平如何，疗程从启动免疫抑制剂及生物制剂治疗前1周，在化疗完成后维持6个月至1年[28]，对于HBV-DNA阳性而HBsAg阴性的患者应密切监测肝酶及DNA梯度变化，对于孤立的HBcAb+患者，因其重新激活的风险低，无需预防性抗病毒治疗，慢性乙型病毒性肝炎或HBV-DNA＞2000IU/ml患者需立即抗病毒治疗，免疫调节剂治疗过程中若出现新发HBV感染，先停用药物并抗病毒治疗，待患者急性感染控制或HBV-DNA降至2000IU/ml以下再启用 IBD药物治疗，并定期监测 ALT、HBsAg、HBsAb、HBcAb。目前核苷类或核苷酸类如恩替卡韦、替诺福韦因耐药率低、副作用少，可作为HBV预防与治疗首选药物，聚乙二醇干扰素可用于溃疡性结肠炎患者，因它会加重克罗恩病病情及导致骨髓抑制，不建议使用于克罗恩病患者，抗病毒治疗期间需密切监测血清ALT及HBV-DNA水平，以寻找耐药性的迹象，乙型肝炎高发区的IBD患者尽管筛查阴性仍需预防性抗乙肝病毒治疗。对HBsAb阴性患者需接种HBV疫苗，因IBD患者对乙肝疫苗应答减退，IBD患者常需接种双倍的标准剂量[29]。

2.3 丙型肝炎病毒 Todd L研究[30]显示慢性丙肝病毒（Hepatitis c virus）感染在IBD患者中的患病率为0.86%，这与最近一项西班牙多中心研究的结果一致，西班牙结果显示慢性丙肝病毒感染在克罗恩病中明显比溃疡性结肠炎更普遍 (7.4 vs 0.6%，P=0.001)，这可能与克罗恩病患者更频繁的输血及更高的手术风险相关。尽管会引起HBV病毒的激活，然而糖皮质激素可能并不明显增加HCV病毒的复制，如果类固醇类激素是控制IBD病情加重的必要选择，那最低的有效剂量和缓慢减量是可选的；Allen AM[31]指出合并HCV感染的IBD患者中使用TNF-a抑制剂并未增加病毒载量及肝脏纤维化进程，而IBD疾病活动程度有所好转，这表明抗TNF药物在丙肝病毒过程中发挥有益的作用，因TNF-a抑制剂对HCV病毒复制及肝脏的作用机制目前还不清楚，且已有丙型肝炎患者在免疫抑制情况下的恶化情况，建议在治疗期间定期监测ALT水平，基于以上观点，IBD治疗药物很可能不会改变丙肝病毒的进程。因IBD患者与正常人有相似的HCV感染率，故目前在IBD患者中是否需要筛查丙型肝炎病毒的意见仍不统一，考虑到克罗恩病患者有更高的感染风险，对初诊的克罗恩病患者进行HCV感染的筛查似乎是有必要的，其中HCV-RNA阳性是病毒感染与复制的直接标志，ALT可反映肝脏的受损情况。鉴于丙型肝炎的治疗不会使IBD的病程恶化，对合并HCV感染的IBD患者需立即启动抗病毒治疗，目前干扰素是治疗首选，一项病例对照研究对21例IBD和65例患者进行了12个月的IFN单药治疗，在IBD活动中没有恶化，可见干扰素治疗在慢性丙型肝炎和炎症性肠病患者中是安全的，尽管相关病例报道了干扰素会加重IBD的病情甚至诱发自身免疫性疾病[32]，但多见于IBD活动期，在抗病毒药物开始前对IBD活动性进行彻底的评估和管理，在炎症性肠病患者病情缓解后再进行干扰素治疗，因干扰素可导致严重的精神症状及骨髓抑制，故不宜用于合并有癫痫及血细胞严重减少的患者，此时可予利巴韦林或蛋白酶抑制剂药物替代，对免疫调节剂剂治疗期间出现的HCV感染，无需停用或减量药物，待患者IBD病情控制平稳后再启动抗病毒治疗，若IBD患者病情恶化甚至出现新发的自身免疫性疾病需立即停用抗病毒药物，目前尚无疫苗可用于丙型肝炎预防。

2.4 单纯疱疹病毒 单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus）的原发感染常局限为面部和生殖器的皮肤或黏膜，当受到HSV初次感染后，HSV常在神经节内潜伏，当机体处于免疫抑制状态时，HSV病毒被激活并复制，通过神经轴突转移到皮肤粘膜引起感染的复发。IBD患者使用免疫调节药物，特别是系统性的糖皮质激素和抗代谢产物 (例如5-氨基水杨酸，6-巯基嘌呤，甲氨蝶呤)，与局部黏液HSV再活化的风险升高相关，可导致HSV感染，但多数患者处于亚临床状态或症状较轻，表现为口唇、生殖器等黏膜疱疹，无需全身抗病毒治疗及停止药物治疗。欧洲指南目前不建议在IBD患者开始免疫抑制治疗前对HSV感染进行常规筛查，若患者既往有口腔、生殖器HSV感染反复发作史[33]或出现严重脏器损害（脑炎、脑膜炎、眼炎、结肠炎、肺炎、肝炎等）[34]甚至出现全身播散性皮肤黏膜受损时，需对HSV感染进行筛查，免疫化学法检测疱疹抗原有较高的特异性及敏感性，目前可作为HSV感染筛查的首选，当怀疑HSV感染性肝炎时，肝脏活检应该在疾病的早期被考虑。如果在免疫抑制治疗中发生HSV感染的广泛播散或严重脏器损害，建议静脉大剂量阿昔洛韦抗病毒治疗，疗程不应少于2周，因IBD药物可导致HSV感染恶化，需停用免疫抑制剂，直到病毒感染症状改善[35]，对既往反复发生过口、生殖器疱疹或HSV IgG阳性者在启动免疫调节剂治疗前可予口服阿昔洛韦进行预防[36]，对需长期免疫调节剂治疗的IBD患者可给予小剂量的阿昔洛韦终身维持治疗，以预防病毒的复发。HSV减毒活疫苗虽对预防HSV感染有一定作用，但其抗原性可致接种者成为新的传染源且有一定致癌性，故不主张用于HSV感染的常规预防。

2.5 EB病毒 据统计90%以上的成年人EBV（epstein-barr VIRUS）血清学阳性，多表现为无症状、潜伏的B淋巴细胞感染，当机体免疫力低下时可出现EBV激活及复制，轻者可引起淋巴细胞、单核细胞良性增殖性疾病，重者可诱发B细胞性淋巴瘤、鼻咽癌[37]等恶性肿瘤性疾病，这会降低患者对免疫抑制治疗的敏感度，严重影响IBD患者预后。Subramaniam K的研究[38]显示几乎所有患有EBV阳性淋巴瘤的IBD患者都使用了巯基嘌呤治疗，同时EBV感染后的淋巴瘤在那些年龄小于50岁的人群中尤其普遍，由此可推测年龄和巯基嘌呤治疗是IBD患者淋巴增生性疾病的危险因素，但由于IBD患者EBV感染的绝对风险较低，目前不建议对EBV病毒进行常规的筛查，然而，监测EBV的病毒载量可以指导既往有淋巴瘤病史的患者的治疗，对合并有淋巴瘤的IBD患者需进行EBV的筛查，因IBD患者EBV在肠道组织中的有较高的感染率，目前肠活检免疫组织化学是广泛而有效的筛选方法[39]。因免疫调节剂尤其是巯基嘌呤类药物可增加恶性淋巴瘤风险，对IBD患者药物治疗期间出现的EBV感染，需行血常规、EB病毒载量、肝功能、凝血功能等评估感染的严重程度，并和感染科等多学科专家共同制定方案，病情轻者仅需停用免疫调节剂，重者需全身使用更昔洛韦治疗直到症状改善，对B细胞表达克罗恩病CD20抗原IBD患者，可加用利妥昔单抗治疗，目前无相关的疫苗可用于EBV感染的预防。

2.6 人类乳头瘤病毒 IBD免疫调节剂使用可导致潜伏的人类乳头瘤病毒（Human papillomavirus）激活，在14-59岁的女性中，HPV的感染率为42.5%[40]，可引起皮肤扁平疣、生殖器疣及乳头状瘤，严重者出现癌前病变，甚至导致宫颈癌、直肠癌、肛管癌等恶性肿瘤的发生，与人类乳头瘤病毒(HPV)有关的癌症病例中，宫颈癌占三分之二，高危型HPV-16、HPV-18与宫颈癌的发生密切相关。目前推荐IBD女性患者对HPV感染进行常规筛查，可选用宫颈涂片细胞学及阴道镜检查，其对宫颈发育不全、宫颈癌前病变检查率较高，聚合酶链式反应 （PCR）检测HPV-DNA可用于HPV感染的监测。HPV感染的IBD患者无需调整或停用免疫调节剂，除非出现大面积的生殖器疣，目前无抗HPV的特效药物，尽管Frisch M认为肛裂或瘘管可能会促进HPV进入基底上皮层，从而导致肛管癌发生，但HPV感染与男性直肠癌之间的关系目前还不确切，疫苗接种可用于IBD患者HPV感染的预防，尤其适用于还未有性生活的年轻女性。

2.7 流感病毒 由于潜在的疾病、营养不良、手术或免疫抑制治疗，患有IBD的患者有较高的流感病毒（The fluvirus）感染风险，在接受免疫抑制治疗的患者中，流感感染及其并发症的风险被认为更高。当IBD患者出现咳嗽、发烧等症状时需对流感病毒进行筛查，目前RT-PCR可用于检测咽拭子等呼吸道标本中的流感病毒核酸，其有较高的特异性及敏感性，能快速区分病毒类型和亚型，并可于短期内获得结果，可作为首选的病原学检查方法。若IBD继发流感病毒感染需早期抗病毒治疗，神经氨酸酶抑制剂作用机制是阻止病毒由被感染细胞释放和入侵邻近细胞，减少病毒在体内的复制，对甲、乙型流感均具活性，其中奥司他韦为口服剂型能有效缓解流感患者的症状，缩短病程和住院时间，减少并发症，降低终点事件的发生率，对合并有流感严重并发症的IBD患者需要停用免疫调节剂直到症状改善。患有IBD的患者受益于疫苗的免疫接种，流感疫苗可产生高的血清保护率，预防流感的发生，尽管Hagihara等人在研究中表明，使用infliximab和或免疫抑制剂可减少对疫苗接种的免疫反应。目前灭活疫苗是值得推荐使用的，它具有免疫原性，可以安全的在IBD儿童中使用。

3 真菌及寄生虫感染

IBD患者并发真菌及寄生虫感染风险较低，系统性损害少见，无需常规筛查，对免疫调节剂治疗期间出现的严重真菌或寄生虫感染需待感染控制后再启动免疫抑制剂治疗，若IBD患者合并有导致机体抵抗力低下的疾病（如HIV、尿毒症、糖尿病、肝硬化），并出现疾病恶化及真菌性系统性受累证据，需停用免疫抑制剂并予抗真菌治疗，待患者感染控制后再启动免疫抑制剂治疗。

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