不同剂量糖皮质激素治疗重症手足口病的系统评价＊

刘发娣 ，朱春晖 ，周树平 ，周红平 ，朱庆雄 ，柯江维

手足口病 (hand foot mouth disease，HFMD)是由多种肠道病毒引起的儿童常见传染病，好发于学龄前儿童，又以3岁以下婴幼儿多见，可引起患儿发热以及手、足、口腔等部位出现皮疹、疱疹和溃疡，部分患者可引起躯干和四肢疱疹，个别重症患者病情进展快，可出现肺水肿、肺出血、多脏器功能衰竭、甚至死亡[1]。根据《手足口病诊疗指南（2013年版）》，对重症手足口病患者，其主要治疗是应用甘露醇等控制颅内压、静脉注射丙种球蛋白以及酌情应用糖皮质激素等，但在激素应用剂量上尚无统一标准。糖皮质激素用于治疗重症手足口病相关剂量包括：小剂量 （甲基泼尼松龙1mg-2mg/kg·d；氢化可的松 3mg-5mg/kg·d；地塞米松 0.2mg-0.4mg/kg·d）和大剂量（甲基泼尼松龙10mg-20mg/kg·d 或地塞米松 0.5mg-1.0mg/kg·d）。由于相关报道结果存在明显差异，故本文旨在汇总已经发表的研究结果，确立不同剂量糖皮质激素治疗重症手足口患者有效性和安全性的循证医学证据。

1 材料与方法

1.1 资料来源 以“糖皮质激素”、“重症手足口病”为关键词或者主题词对中国期刊全文数据库(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据库进行检索。各个数据库检索时间范围均为从该数据库最早收录时间到2017年9月。

1.2 文献纳入排除标准 纳入标准：⑴研究对象为手足口病患儿，其诊断符合 《手足口病诊疗指南（2013年版）》中的诊断标准。⑵干预措施：实验分组为不同剂量糖皮质激素干预治疗重症手足口病患者的疗效和（或）不良反应的观察；常规药物治疗主要为中西医结合抗病毒治疗，以及补液、退热、维持水电解质平衡，甘露醇降颅压、丙种球蛋白等营养支持治疗。⑶结局指标：本研究的主要结局指标为不同剂量糖皮质激素治疗组或者无激素对照组患者的发热时间、住院时间、神经系统受累时间的比较，患者的不良反应事件等。⑷研究类型：包括随机对照试验和非随机对照试验。排除标准：⑴根据检索策略初筛后，查找全文，删除不相关的和重复的文献以及重要研究信息不全的文献；⑵动物实验、细胞试验等基础研究；⑶不同类型糖皮质激素之间疗效比较的文献；⑷其他关于糖皮质激素的综述、系统评价或Meta分析等方面的文献。

1.3 数据整理与分析 采用Cochrane协作网提供的R evMan 5.3软件进行数据分析。计量资料采用均 数 差 (mean difference，MD)及 其 95%CI（confidence interval）。计数资料采用比值比(odds ratio，OR)和95%CI作为分析统计指标。运用χ2检验对纳入研究之间的异质性进行检验。当各研究间异质性较小时(P＞0.1，I2＜50%)，采用固定效应模型进行分析；当各研究间有统计学异质性时(P≤0.1，I2≥50%)，采用随机效应模型进行分析；无法进行Meta分析时采用描述性分析。

2 结果

2.1 纳入研究的文献特征 24篇研究[2-24]共纳入2730例手足口病患儿，其中大剂量组834例，小剂量组1205例，非激素组691例，分别给予不同剂量的糖皮质激素加常规治疗。

2.2 纳入研究质量评价 在纳入的全部研究中，有2篇[11，19]采用随机数字表法进行随机分组，有2篇[5，7]分别按照患者入院先后顺序和入院单双号顺序随机分组，1篇[20]按照等容量随机法抽样。其余均未提及具体随机分组方法。所有纳入的研究均未提及是否采用盲法和是否存在失访情况。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效性指标 本研究的主要观察指标为采用不同剂量糖皮质激素治疗重症手足口病患儿后，观察患者的发热时间，住院时间，神经系统受累时间。 在纳入的 24 篇文献中，仅有 6 篇[4，10，21，22]文献同时报道了3组即大剂量组、小剂量组和无激素组，有 10 篇[2，3，9，11-13，15-16，19，24]文 献 只 报 道 了 大 剂 量 组 和小剂量 组，有 8 篇[5-8，14，18，20，23]文 献 只 报 道 了 小 剂 量组和无激素组，没有文献只报道大剂量组和无激素组。本文首先比较小剂量组和无激素组之间相关指标的意义。小剂量组和无激素组重症手足口患者发热时间的差异，可见相关文献异质性明显(P＜0.00001，I2=98%)，运用随机效应模型分析的结果显示两组间退热时间差异(MD=-1.12，95%CI[-1.91，-0.33])有统计学意义（P＜0.01），即小剂量糖皮质激素的使用对缩短患儿发热时间有效；两组间住院时间的差异，可见根据异质性检验结果(P＜0.00001，I2=97%)采用随机效应模型分析，结果为小剂量使用糖皮质激素可有效缩短住院时间 (MD=-2.04，95%CI[-3.46，-0.63]，P＜0.01)；小剂量糖皮质激素的使用可降低患者神经系统受累时间 (MD=-0.79，95%CI[-1.46，-0.11]，P＜0.05)。

随后本研究分析了大剂量组和小剂量组之间患者发热时间、住院时间和神经系统受累时间的差异。两组间退热时间(MD=-0.35，95%CI[-0.77，0.08]，P＞0.05)和患者住院时间(MD=0.04，95%CI[-0.85，0.77]，P＞0.05)均无显著差异；而纳入的神经系统受累时间的相关研究异质性小，故采用固定效应模型分析，结果提示与小剂量组相比，大剂量糖皮质激素的使用可降低重症手足口患者的神经系统受累时间(MD=-0.38，95%CI[-0.48，-0.28]，P＜0.00001)。

2.3.2 安全性指标 本研究选用肺出血和肺水肿两个指标探讨不同剂量糖皮质激素治疗重症手足口病的安全性。由于于小剂量组和无激素组之间比较该安全性指标的文献仅有一篇，故不能做meta分析，故本文仅对于大剂量组和小剂量组之间的肺出血和肺水肿发生率进行了分析，两组间肺出血出现率的差异无统计学意义(P＞0.05)；两组间肺水肿出现率无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

手足口病作为我国法定的丙类传染病，近年来引起了人们的广泛关注。本研究通过对不同剂量的糖皮质激素治疗重症手足口病的有效性和安全性的相关临床研究进行系统评价。本研究纳入的24篇文献均为中文文献，仅有5项研究描述了随机分组，此外，所有纳入的文献均未描述是否采用盲法，故本文纳入的文献总体质量不高，降低了汇总分析结果的论证强度。而要提高原始试验研究质量，除了临床专家，最好有方法学的专家参与整个研究过程的设计、样本量估算以及数据分析等[25]。只有高质量原始研究数据，才能通过Meta分析得出更加可信的循证医学证据。本研究的分析结果显示，在重症手足口患者中使用小剂量糖皮质激素可以有效降低患者的发热时间、住院时间以及神经系统受累时间，这可能与重症手足口病患儿体内出现免疫功能亢进，过度的免疫应答会造成对机体的免疫伤害[26]；而大剂量组和小剂量组比较的结果则仅提示，与小剂量组相比，大剂量糖皮质激素的使用可降低患者神经系统受累时间，而其他观察指标均没有统计学意义。因此，我们认为，相较于无激素组，对重症手足口患者使用小剂量糖皮质激素对患者的治疗和恢复有利；而大剂量组与小剂量组相比，优势并不明显，因此进一步规范临床糖皮质激素在重症手足口病治疗中的给药剂量，还有待于更多相关的高质量临床试验加以判断。

在上述分析中，除了大剂量组和小剂量组之间比较神经系统受累时间时，纳入的研究间异质性较小，其余分析中，各研究间均存在明显异质性，考虑异质性的来源，可能与不同研究者对于重症手足口病诊断把握的尺度不同，使不同研究间纳入的患者病情存在差异，以及常规药物的干预不同等因素相关，而不同文献采用的随机化程度不同，也可能成为异质性的来源。此外，虽然本研究尽可能检索相关文献，但可能存在阴性结果的文章难以发表，因此可能会出现一定的发表偏倚。

总之，小剂量的糖皮质激素联合常规治疗可以提高重症手足口病的疗效，而糖皮质激素的使用剂量对患者的疗效影响较小，对患者不良反应的出现也没有统计学意义，因此在糖皮质激素的剂量选择上还有待于更高质量的文献支持。

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