他汀类药物对于心房颤动防治的研究进展

刘刚 综述 张恒 审校

(蚌埠医学院第一附属医院心内科，安徽蚌埠233000)

心房颤动(房颤)是临床上最常见的持续性心律失常。它可以加重心力衰竭，增加缺血性卒中和恶性心律失常事件的发生风险，并且随着年龄、心脏结构及功能改变、多种基础疾病、不良生活习惯等发生率增加[1]，进而导致患者生存质量下降，住院天数及医疗支出增加，总体死亡率升高。接受他汀类药物治疗可以降低房颤发生的风险，是房颤防治的一项重要措施，然后，其临床应用却相对不足[2]，现将他汀类药物对于房颤防治的相关研究进展综述如下。

1 他汀类药物的具体药理作用和机制

他汀类药物主要通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶，减少肝细胞内源性胆固醇合成，同时又促进肝细胞生成低密度脂蛋白受体，并增强其活性，从而达到降低胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平的目的，起到了对血脂的控制和调节作用，目前广泛应用于高脂血症和心脑血管疾病的一级和二级预防中。近年来随研究的逐渐深入，发现他汀类药物还具有许多独立于调脂作用以外的多种生物学效应，又称他汀类药物的多效性作用[3-4]，其主要作用机制包括：(1)提高血管内皮功能；(2)抑制血小板聚集；(3)抗炎及清除氧自由基；(4)提高心肌细胞自主性及线粒体功能；(5)直接影响心肌组织电重构、结构重构及自主神经重构[5-6]。新兴的临床证据表明他汀类药物的多效性具有抗心律失常作用。体外和体内实验亦表明他汀类药物可通过降低C反应蛋白水平，抗氧化应激，提高对心肌交感神经兴奋的耐受性，缩短心房内电传导时间，延长心房有效不应期等，来降低房颤发生的风险，另外有研究证实他汀类药物还可以降低心室的易激性，这可能会带来更多的潜在抗心律失常作用[7-8]。

2 他汀类药物对于不同类型房颤发生发展的防治作用

2.1 房颤的一级预防

一项主要以既往有冠心病、心肌梗死或心力衰竭的老龄患者临床试验[9]，接受他汀类药物治疗组的房颤发生率较对照组明显降低。最近一项有关他汀类药物防治房颤的荟萃分析[10]，共入选了10项回顾性研究，总计193 839例冠心病患者，其中45%的患者接受他汀类药物治疗，其房颤的新发生率较对照组减少了35%(P<0.001)，并且在长期(8±2.5)年随访中房颤的新发生率进一步减少了44%(P<0.001)。另一项囊括了6项临床观察研究，总共统计了161 305例急性冠脉综合征患者的荟萃分析，也证实了他汀类药物治疗组较其对照组房颤的发生率减少了38%(P<0.001)[11]。最近的一项有关他汀类药物在对于心血管疾病的一级预防临床试验[12]，纳入了17 120例既往无心血管疾病或心律失常病史受试者，其胆固醇水平正常，C反应蛋白水平却异常升高，治疗组给予瑞舒伐他汀钙20 mg/d，随访发现他汀类药物治疗组的房颤总体发生率较安慰剂组降低了27%(P=0.01)。同时，这项研究也提示C反应蛋白作为体内炎症水平的标志物，与房颤发生的风险正相关，更进一步证实他汀类药物抗炎作用带来的临床益处。另外一项他汀类药物对高血压患者新发性房颤影响的试验中[13]，在100 276例参与者中，其中9 814例给予了他汀类药物治疗，结果发现他汀类药物的使用与房颤新发生率显著降低(9%)有关。然而，也有一些临床试验对他汀类药物在房颤防治观察中最终产生了阴性的结果，如控制血压和血脂治疗对心血管的保护作用，总计超过14 000例患者，未发现使用他汀类药物对于房颤的防治带来额外的获益。不过作者在文中分析，这有可能是因为试验本身不是以研究房颤的发生发展为主要目的而构建的，并且事后随访分析，对于患者的随访时间过短[14]。

2.2 房颤的二级预防

在一项纳入了20项临床研究，总计23 577例患者荟萃分析中[15]，其中7项研究调查了在房颤患者中使用他汀类药物的情况，11项研究调查了在无房颤的患者中使用他汀类药物作为主要预防，最后两项研究则是以混合人群为研究对象，结果表明，他汀类药物治疗组与对照组相比，房颤发生的风险有显著的降低(OR0.49，95%CI0.37～0.65，P<0.000 01)，并且他汀类药物治疗的疗效在二级预防中似乎更明显(OR0.34，95%CI0.18～0.64，P<0.000 8)，大于初级预防(OR0.54，95%CI0.40～0.74，P<0.000 1)。另外一项随机对照试验[16]总计纳入了58例接受传统抗心律失常药物治疗失败或者不能耐受传统抗心律失常药物的持续性或阵发性房颤患者，每日给予阿托伐他汀钙20 mg，同时对照组每日给予胺碘酮300 mg，1周后他汀类药物治疗组与对照组每日均给予胺碘酮200 mg， 随访发现，在2组患者的超声心动图检查中，均观察到了左房发生了一定的结构逆转重构(他汀类药物治疗组40.3～37.4 mm，胺碘酮组41.5～39.4 mm，两组P<0.05)，同时也观察到他汀类药物治疗组有着较胺碘酮组更大的左心房排空率(46% vs 26%)和更强的射血功能(16.7 dynes vs 11.4 dynes)。这意味着在基础抗心律失常用药上，辅以他汀类药物可以更好地改善心房结构重构这个房颤的独立危险因素，进而延缓了房颤的发生与发展。一项小松等完成的回顾性研究[17]，纳入了319例服用传统抗心律失常药物的房颤患者，其中47例每日给予普伐他汀钙10 mg，或普伐他汀10 mg、依那普利5 mg，10年期随访发现他汀类药物治疗组由阵发性房颤进展为永久性房颤风险明显小于对照组(6% vs 27%，P<0.001)；但此回顾性研究具有一定的局限性，如未考虑患者传统抗心律失常药物具体剂量和种类的差异性，这可能会影响最终观察到的房颤转化为永久性房颤的结果。同样，也有个别报道提出了使用他汀类药物作为常规抗心律失常辅助药物无用的结论。一项关于房颤管理的临床对照试验[18]，纳入了823例阵发性房颤患者，其中101例(占比12.3%)在使用传统抗心律失常药物的基础上加用了他汀类药物，事后分析却并未发现房颤发生率与未加用他汀类药物治疗组有明显差异性。另外，房颤患者服用他汀类药物还能改善患者的远期预后，降低心血管死亡风险。一项最近的欧洲中心临床试验表明[19]：在2 636例患者中，1 286例(48.8%)患者使用他汀类药物，1年随访及回归分析发现，他汀类药物的使用与降低心血管死亡风险(OR0.71，95%CI0.52～0.98，P<0.000 1)有独立的相关性。

2.3 心脏外科手术后房颤的预防

据统计，接受冠状动脉旁路移植术(CABG)或心脏瓣膜置换术的患者在术后房颤发生率为30%～50%[20]，这可能是由于手术后损伤、心肌缺血、肾上腺素应激状态等促进了对术后房颤的发生发展所致。一项相关临床试验(ARMYDA-3)[21]，总计纳入200例接受择期CABG的患者，术后他汀类药物治疗组每日服用阿托伐他汀钙40 mg，持续1周，随访发现他汀类药物治疗组较安慰剂组房颤发生的风险明显降低了61%(P=0.017)。最近一项由An等[22]作出的荟萃分析表明：CABG术前使用他汀类药物使得房颤的发生率下降了50%以上，并且与炎症标志物水平相平行。在另外一项纳入了12次试验、总计2 980例患者的荟萃分析中[23]，他汀类药物的术后房颤风险较低(OR0.42，95%CI0.27～0.66，P<0.000 1)。其中在以房颤作为主要研究结果的试验，通过敏感性分析发现他汀类药物的术后房颤风险也是明显降低(OR0.40，95%CI0.25～0.90，P=0.02)。更进一步，在他汀类药物治疗组中，患者的平均住院时间较对照组显著减少[(8.5±1.8)d，(9.1±2.2)d，P<0.000 1]。

同样，他汀类药物也被证实可降低接受瓣膜置换术患者术后房颤的发生率，并且有利于房颤的复律治疗，在Dehghani等[24]的一项随机对照实验中，58例接受瓣膜手术患者按照1∶1比例随机分派为他汀类药物治疗组(阿托伐他汀钙40 mg/d，术前服用3 d，术后服用5 d)，而另一组给予安慰剂，随访发现，与安慰剂组对比，阿托伐他汀钙组房颤发生降低了88%(P=0.006)，并且他汀类药物治疗组患者发生房颤接受转复治疗时，成功转为窦性心律的时间较对照组事件也有所缩短(52 min，P=0.026)。最近一项纳入了10项临床观察研究，总计22 518例患者的荟萃分析表明[25]，瓣膜术后他汀类药物治疗组的房颤发生率较对照组降低了12%(P=0.02)。总之，使用他汀类药物是一种可有效预防冠状动脉搭桥术后房颤产生的措施，并且可缩短患者住院时间。然后，对于瓣膜术后患者，就目前临床数据而言，虽然他汀类药物治疗所带来的获益亦得到了支持，但尚需进一步大型临床试验来证实。

2.4 射频导管消融术后或者电复律后房颤的复发

一项射频导管消融术后的相关临床试验(ATTAC-AF)[26]，125例因传统抗心律失常药物无效而接受射频导管消融术的房颤患者随机分成两组，他汀类药物治疗组每天给予阿托伐他汀钙80 mg，持续3个月，事后随访分析证实，虽然他汀类药物治疗组的C反应蛋白水平较对照组显著减低，但与安慰剂组对比，他汀类药物治疗组的房颤复发率并未发现有明显差异性。另外一项荟萃分析[27]，纳入了4项观察研究，总计747例因房颤接受射频导管消融术的患者，统计分析发现他汀类药物治疗并不能降低房颤复发风险。因此就现有数据来看，房颤患者接受射频导管消融术后，不推荐常规应用他汀类药物来预防房颤再复发。

最近一项荟萃分析[28]纳入5个临床试验，总计524例因持续性房颤接受电复律的患者，在3个月内随访发现，术后接受他汀类药物治疗的患者较未接受组房颤复发的风险降低了37%(P=0.03)，并在随后12个月后他汀类药物治疗组的房颤复发风险下降到18%(P=0.05)。同时还发现阿托伐他汀10 mg/d、瑞舒伐他汀20 mg或80mg/d均有效，较大剂量的他汀类药物并未带来额外的临床获益。那么，他汀类药物在房颤患者电复律后早期应用有可能是有利于预防房颤复发。然而，由于这些纳入的随机对照研究的样本量均相对较小，而且仅是通过最小试验(n=48)单独报告了他汀类药物的获益，因此应当谨慎看待此结论。

3 他汀类药物的剂量效应

一项由 Wang等[29]的荟萃分析中，将纳入的试验分为低剂量他汀类药物治疗亚组(10～40 mg/d)和较高剂量他汀类药物治疗亚组(>40 mg/d)，结果显示，低剂量亚组的房颤发生率反而较高剂量亚组低。近来一项正进行的临床研究表明[30]，对于接受心脏外科手术后患者，接受他汀类药物(阿托伐他汀钙)治疗对于新发房颤的预防作用是非剂量依赖性的。就当前临床研究来看，高剂量他汀类药物的应用对于房颤的预防作用并未带来额外的获益。

4 讨论

目前他汀类药物广泛应用于高脂血症和心脑血管疾病的一级和二级预防，但其多效性已极大地拓展了临床应用范畴。现有的研究和临床实践表明，他汀类药物对于预防房颤发生、复发、维持及进展，减少心律失常负担是有利的：(1)对于正在接受他汀类药物治疗的伴或不伴房颤的心脑血管疾病患者进行一级和二级预防，并改善房颤患者的远期预后及降低心血管死亡风险；(2)对于冠状动脉搭桥术、瓣膜置换术后房颤的预防；(3)对于射频导管消融术或电复律后房颤的二级预防。然后，目前有关他汀类药物预防和治疗房颤的现有数据存在一定局限性。首先，有些临床试验并不是以研究房颤的发生、发展或复发为主要目的而构建的；其次，部分荟萃分析和随机观察研究存在一定异质性，比如对房颤的诊断或持续监测上、服用他汀类药物的持续时间上等存在不同程度的差异性，这有可能会对最终的观察结果造成一定的影响，且作为临床观察试验本身，就存在了一定的统计学上的异质性；最后，他汀类药物的具体应用种类、患者人群的年龄、性别等差异性，到目前为止无系统的报道或临床研究。上述结论仍需大范围的随机对照临床试验来进一步证实。