胱抑素C与心力衰竭关系的研究进展

2018-02-13刘滔综述徐俊波吴镜汪汉审校

心血管病学进展 2018年6期

刘滔综述徐俊波, 吴镜汪汉审校

(1.遵义医学院，贵州遵义563003；2.成都市第三人民医院心内科，四川成都610031)

心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段,其发病率高、病死率高[1]，严重威胁人类健康。及早发现心力衰竭并进行有效的治疗，降低其发病率和病死率就显得尤为重要。因此，迫切需要找到更有意义的心力衰竭指标，以便在临床上更好地判断病情及评价治疗效果。近年来研究发现，胱抑素C与心力衰竭的发生、发展和预后密切相关，可能是心力衰竭的独立预测因子,现对胱抑素C与心力衰竭关系的研究进展做一综述。

1 胱抑素C的生物学特性

胱抑素C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，人体内几乎所有有核细胞均可表达，且分泌量较恒定，无组织特异性[2-3]。胱抑素C由122个氨基酸残基组成，相对分子质量为1.3×104，能自由透过肾小球滤过膜[4]。胱抑素 C 的重要功能是抑制半胱氨酸蛋白酶活性；此外，胱抑素C通过影响中性粒细胞的迁移参与炎症反应过程[5-6]。胱抑素C通过肾脏清除，在近曲小管完全被重吸收，重吸收后就完全分解代谢，不返回血液中，尿中仅微量排出[7]。

血清胱抑素C浓度与肾脏损害程度密切相关，是评价肾小球滤过功能灵敏且特异的指标，被认为是评价早期肾功能损害的一项敏感指标[8-9]。近年来，越来越多的研究证实胱抑素C与高血压、冠心病、心力衰竭等心血管疾病密切相关。如有研究[10]通过检测高血压患者和健康人血清胱抑素C水平,发现高血压各级别组的血清胱抑素C水平比健康组明显升高,并且胱抑素C水平与高血压级别呈正相关,即胱抑素C水平随高血压级别的升高而升高。国外一项胱抑素C与冠心病相关性的病例对照研究[11]发现，血清胱抑素C水平与第一次缺血性心血管事件显著相关,提示胱抑素C可能参与了动脉粥样硬化过程,在冠心病的发生、发展中起重要作用。

2 胱抑素C与心力衰竭的关系

2.1 病因及发病机制

学者们认为血清胱抑素C可能是通过以下3种机制参与心力衰竭的发生发展：(1)心室重构：现已明确心室重构是心力衰竭发生发展的基本病理机制，而血清胱抑素C可能参与了心力衰竭患者心室重构的过程[12]。研究表明，心室重构的病理机制不仅包括心肌肥厚、心肌细胞凋亡、间质纤维化，还包括细胞外基质的重塑[13]。心肌胶原合成与降解的失衡是心肌细胞外基质重塑的主要原因。胱抑素C作为一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，通过抑制内源性半胱氨酸蛋白酶活性，可以抑制弹性纤维的损伤，促进胶原纤维的降解，从而影响心室的重构[12]。(2)氧化应激：有研究发现胱抑素C水平与谷胱甘肽等氧化应激物水平呈正相关，推测血清胱抑素C可能参与了氧化应激的发生，介导心肌细胞的凋亡，从而促进心力衰竭的发生[14]。(3)炎症反应机制：有研究表明血清胱抑素C水平与人体内超敏C反应蛋白、基质金属蛋白酶9(MMP-9)等炎症因子水平呈正相关[15]；此外，胱抑素C还能抑制中性粒细胞的迁移[5-6]，推测其可能通过参与炎症反应促进心力衰竭的发生发展；但胱抑素 C 在心力衰竭发生发展中的确切作用机制目前仍不十分清楚，有待进一步深入研究。

2.2 诊断及严重程度的判断

心力衰竭的诊断主要根据呼吸困难、颈静脉怒张、肝肿大、低垂部位水肿、听诊闻及舒张期奔马律等临床表现，以及超声心动图、心电图、脑钠肽(BNP)、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、有创血流动力学等辅助检查[1]。心力衰竭的症状和体征特异性较差，超声心动图、X射线和有创血流动力学等辅助检查也有一定的局限性，且受客观条件制约。BNP和NT-proBNP是目前公认的诊断心力衰竭、判断心力衰竭严重程度的重要指标，但由于BNP和NT-proBNP受较多因素影响，且一些患者的BNP和NT-proBNP水平与心力衰竭的严重程度并不成正比[16-17]，因此用BNP和NT-proBNP来早期诊断心力衰竭存在局限性。

为了早期发现心力衰竭和提高心力衰竭诊断的准确率，需寻找特异性更好、灵敏度更高的心力衰竭标志物。研究显示，不同病因所致心力衰竭患者的血清胱抑素 C 水平无显著差异，且血清胱抑素C与 NT-proBNP 呈正相关[18]。Matana等[19]研究发现，血清胱抑素C水平可用于心力衰竭的诊断和危险分层。国外一项纳入4 384 例年龄≥65岁且既往无心力衰竭患者的研究[20]，通过测定血清胱抑素 C 水平，研究血清胱抑素 C 水平与心力衰竭之间的关系。该研究持续随访了8～9年，结果显示，有17%的患者发生心力衰竭。通过校正人口统计学因素和心血管病危险因素后，在Cox比例风险回归模型中，胱抑素C的序列五分位与心力衰竭风险增加具有相关性。胱抑素C可能是心力衰竭的一种新诊断指标，特别是对于严重的心力衰竭，并可作为 NT-proBNP 的重要补充。联合胱抑素C的多指标检测有可能提高心力衰竭诊断率，也为将来进一步研究指出了一个方向。

研究还发现，随着心功能分级的增加，患者血清胱抑素C水平也随之增加，表明胱抑素 C水平与心力衰竭的严重程度相关，提示可以将胱抑素C用来评估心力衰竭严重程度。王超权等[21]测定了87 例慢性心力衰竭患者的血清胱抑素C浓度，并记录住院期间和出院3个月内的主要心血管事件、死亡率和再入院率。研究结果显示，高水平胱抑素C组的心血管事件发生率、3个月死亡率和再入院率，都明显高于正常血清胱抑素C组。国外一项研究[22]纳入慢性心力衰竭患者80 例、健康体检者(对照组)60 例，对慢性心力衰竭组进行NYHA心功能分级，测定两组的血清胱抑素C水平；结果显示，慢性心力衰竭组患者的血清胱抑素C水平明显高于对照组，且血清胱抑素C水平随着NYHA 心功能分级的升高而逐渐升高，由此可见，血清胱抑素C水平对评估慢性心力衰竭的严重程度有重要意义。

2.3 预后

研究者们近年来广泛研究胱抑素C是否可用来评估心力衰竭患者的预后，一项持续随访6.5年，纳入了279 例心力衰竭患者的研究发现，胱抑素C是心力衰竭死亡的较强预测因子[23]。随后一项纳入4 650例受试者的研究提出胱抑素C是预测心力衰竭发病率和死亡率的一个较好的风险指标[24]。另一项对老年心力衰竭患者随访了6年的前瞻性研究[25]发现，血清胱抑素C>1.30 mg/L 是预测老年心力衰竭患者1年内发生急性左心衰竭或死亡的重要指标之一，且血清胱抑素C的水平每增加0.35 mg/L，心力衰竭患者的死亡率就增加31%，该研究说明血清胱抑素C水平是一个独立的心力衰竭死亡预测因子，可作为评估心力衰竭患者预后的一种新的指标。

有研究认为胱抑素C是评估心力衰竭预后的良好标志物[26]。在一项持续随访12个月，纳入526例急性心力衰竭患者，研究终点为全因死亡率的前瞻性、多中心观察研究[27]中，对胱抑素C和NT-proBNP进行连续检测，对NT-proBNP浓度>900 pg/mL，血清肌酐<1.3 mg/dL(<115 μmol/L)的患者进行统计分析发现：在肾功能正常或轻微受损的急性心力衰竭患者中，胱抑素C在评估心力衰竭预后方面可能优于NT-proBNP；并且，该研究认为胱抑素C可能是评估肾功能正常或轻微受损的急性心力衰竭患者预后的首选生物标志物，而另一项研究[28]显示，联合检测胱抑素C和NT-proBNP能更好地对心力衰竭患者进行严重程度危险分层及预测不良心血管事件，联合检测胱抑素C和NT-proBNP是预测急性心力衰竭患者预后的一个强有力的方法。