急性胰腺炎临床特点的研究进展

高盼盼 综述，李静 审校

(锦州医科大学附属第一医院消化科，辽宁 锦州 121001)

关键字：急性胰腺炎；病因；发病机制；局部并发症；复发

1 急性胰腺炎的概述

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是指多种病因引起的胰酶被激活后胰腺组织自身消化所引起的急性化学性炎症反应，伴或不伴其他器官功能改变的疾病，是临床上常见的急腹症之一[1]。临床上主要症状为持续上腹部疼痛，但也有患者因恶心、呕吐而就诊，大部分患者可伴有血尿淀粉酶升高，但不能以淀粉酶水平高低来判断病情严重程度，当病情特别严重时，淀粉酶水平可不升高。大多数轻症胰腺炎为自限性疾病，也有部分胰腺炎会发展为急性重症胰腺炎，发生多器官功能衰竭而致死[2]。急性胰腺炎的病因很多，不同病因的AP有不同的临床特征，研究不同病因胰腺炎的临床特征，能够帮助我们能更清楚认识急性胰腺炎，对临床指导有一定的现实意义。

2 急性胰腺炎的发病机制

急性胰腺炎的发病主要与胰酶提前激活导致胰腺自我消化有关，其具体的发病机制不详，但主要有以下几种学说。

2.1 胰腺的自身消化学说

正常情况下，胰腺内各种胰酶在进入十二指肠之前以无活性的酶原的形式存在，进入十二指肠后由近端小肠产生的肠激肽酶首先激活胰蛋白酶原，然后再由胰蛋白酶启动各种酶原的活化级联反应，激活胰脂肪酶原、胰淀粉酶原等。各种病因引起的十二指肠液或胆汁反流入胰管后引起酶原提前激活，导致胰腺自身消化的一系列反应。其中起主要作用的酶有磷脂酶A、激肽释放酶、弹性蛋白酶和脂肪酶。磷脂酶A2在少量胆酸参与下分解细胞膜磷脂，产生溶血磷脂酸胆碱和溶脑磷脂，其细胞毒作用引起胰腺实质凝固性坏死和脂肪组织坏死；激肽释放酶可使激肽释放酶原变为缓激肽和胰激肽，使血管舒张和通透性增加，引起大量液体渗出；弹性蛋白酶可溶解血管壁弹性纤维；脂肪酶参与胰腺及周围脂肪坏死和液化。上述消化酶共同作用造成胰腺实质和邻近组织病变，细胞的损伤和坏死又促使消化酶释放，形成恶性循环。消化酶和坏死组织又可通过血液循环和淋巴管途径进入全身各组织脏器，引起全身炎症反应综合征(SIRS)和多器官功能障碍综合征(MODS)。

2.2 炎症介质学说

被提前激活的酶原随血液循环进入到全身各组织器官，引起远处脏器及全身酶系统损伤，从而引起单核巨噬细胞释放大量的肿瘤坏死因子(TNF)和白介素(IL)，这些炎症因子在整个的炎症过程中起到了重要的枢纽作用，最终引起白细胞过度激活炎性因子级联瀑布效应，最终导致SIRS和MODS[3]；除此之外，由细胞因子诱导产生的血小板活化因子(PAF)加重了胰腺血液循环障碍，使胰腺缺血、缺氧。

2.3 肠道细菌异位学说

正常情况下，肠道内存在几百种细菌，而这些细菌由于肠粘膜的屏障作用，不能够进入血液循环及其他组织。AP在发生发展中释放大量的炎症介质，致使肠粘膜屏障功能受损、通透性增高[4]，而且肠道菌群失调，有害菌群越来越多，这些有害菌通过受损的肠粘膜、血液系统、胆道系统等多种途径进入到胰腺组织加重胰腺感染[5]。感染再次激活单核巨噬细胞和中性细胞释放更多的细胞因子、炎性介质等从而加重血液循环障碍对胰腺及其他脏器造成“第二次打击”，最终发展至多器官功能衰竭。

细胞凋亡是由基因控制的细胞自主的有效死亡，是为了更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程，胰腺腺泡细胞通过主动的细胞凋亡来阻止被动地坏死，很大程度上减轻了炎症反应的发生，降低了AP的严重程度。通过建立小鼠模型发现，在轻症胰腺炎的小鼠中发现有大量的细胞凋亡，而在坏死的小鼠模型中很少发现有细胞凋亡。更进一步证实了胰腺腺泡细胞的凋亡与疾病的严重程度呈负相关。因此推断细胞凋亡是AP发生发展中的保护反应。

2.4 胰腺腺泡内钙离子超载学说

细胞内Ca2+是细胞内重要的信号转导物质。急性胰腺炎时提前被激活的消化酶通过线粒体通透转化微孔，这一过程消耗了大量的ATP，并且使依靠能量的钙泵失活，Ca2+外流障碍从而造成细胞内Ca2+超负荷，从而引起倚赖Ca2+的细胞发生坏死。可见腺泡细胞内酶原异常激活和细胞质内钙超载引起自身消化是AP 发生的关键早期事件。

3 急性胰腺炎的病因

急性胰腺炎病因繁多。最常见的有三大病因：胆石症、酒精性、代谢障碍，还有一些其他病因包括胰管阻塞(结石、蛔虫、狭窄、肿瘤)、十二指肠降段疾病(球后穿透溃疡)、手术与创伤(腹部钝挫伤、ERCP)、药物(塞嗪类利尿剂、硫唑嘌呤、糖皮质激素、磺胺类)、感染及全身炎症反应、过度进食、各种自身免疫性血管炎、胰腺主要血管栓塞、遗传性急性血管炎等[6]，还有小部分病因不明者称为特发性急性胰腺炎[7]。其中我国最常见的病因为胆源性因素，约占50%～60%[8]。胆源性因素包括胆石症及胆道感染。患者初发AP，并给予缓解后，如没有及时处理胆管疾病，间断排石便可能对患者的十二指肠等造成影响，或胆管梗阻，胰液排泄不畅，引起RAP。代谢性疾病主要是高甘油三酯血症，当甘油三酯≥11.3 mmol/L时特别容易发生胰腺炎，而当甘油三酯≤5.65 mmol/L时，发生AP的危险性减少[9]。酒精性胰腺炎在我国胰腺炎病因中占有重大分量，引起急性胰腺炎的酒精量存在较大的个体差异。

3.1 胆源性因素

AP的病因较为复杂，胆源性因素是其中重要的致病因素之一，也是我国RAP患者最常见的发病因素。吴臻奕等[10]的研究认为“共同通道理论”和“胆石游走理论”与胆源性AP的发生相关。一旦结石嵌顿导致乳头开口部或胰管和胆管交界狭窄、梗阻等均可导致胰管胰液流出不畅，甚至可引起胆汁返流，使胰管压力增加，胰管扭曲变形。近年，“胆道微结石”已成为AP病因的研究热点，微小结石指直径<3 mm的结石，微结石更容易通过胆管而嵌顿于壶腹部，不仅自身造成了胰管梗阻，而且还引起括约肌水肿、痉挛，进一步加重了梗阻。荣大庆等的研究发现胆囊结石刺激胆囊引起急性胆囊炎，进而胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)的分泌增加[11],刺激Oddis括约肌痉挛、促进胰液分泌，从而引起胰腺炎的发生，这解释了许多胆囊结石而不伴胆总管梗阻的患者并发急性胰腺炎的原因，所以对于胆源性胰腺炎即使为轻型，也应该尽早切除胆囊[12-13]。

3.2 代谢性因素

随着人们生活水平的升高及饮食结构的改变，高脂血症已经成为RAP发作的重要因素[14]。其发病机制可能与以下几个方面有关：(1)血黏度升高造成胰腺微循环障碍，引起胰腺缺血缺氧[15]；(2)胰腺以外血管来的脂肪、血清脂质颗粒聚集，从而引起胰腺血管栓塞；(3)在胰腺及其周围，TG被水解产生大量游离脂肪酸，白蛋白不足以将其全部结合，对组织细胞产生毒性[16]；(4)在胰腺内有黄色素瘤出现[17]。

3.3 酒精性因素

在我国酒精性因素是RAP发生的常见致病因素。酒精性因素导致A P 发作的机制可能与以下几个方面有关：(1)饮酒致患者胰液分泌过度，引起十二指肠乳头水肿及Oddi括约肌痉挛；(2)过度引酒可损伤胰腺腺泡细胞，引起高脂血症，加重胰腺损伤等；(3)同时长期饮酒使患者胰外分泌的水及碳酸盐减少，蛋白质浓度增加，胰液P h 值降低，在酸性情况下，胰液内高浓度蛋白发生沉积形成栓子，堵塞胰管，栓子内的“石蛋白”与钙离子的高度亲和力形成胰腺结石，而小胰管的梗阻，在各种诱因作用下还可导致RAP 的急性发作[17]。

4 急性胰腺炎发病现状分析

引起AP常见的三大病因为胆源性、代谢性、酒精性，关于这三种病因的发病情况众说纷纭。2005年我国AP协作组[18]收集我国12所三级甲等医院6 223例AP患者，并对其进行病因及病死率分析，指出胆道疾病所致AP所占比例占54.4%，高血脂性占12.6%、酒精因素占8.0%。姚辉[19]等在2012年收集沈阳军区总医院的病例后指出AP病因中以胆源性因素为最多(约57.1%)，与既往研究相似；其次为高脂血症性(占12.2%)，且SAP所占比例高于胆源性及酒精性；酒精因素居于病因中第三位，为11.1%；而特发性为第四位，为10.4%。而方金满等[20]在2014年收集了84例高脂血症性AP患者，并对其进行特征分析，指出AP病因中，胆道疾病和酒精因素居于前两位，高血脂性AP占第三位。综合上述研究，我国最常见的胰腺炎为胆源性胰腺炎，而高脂血症性和酒精性胰腺炎到底谁居第二，谁居第三，目前尚无定论。但是几年研究发现高脂血症性胰腺炎的发病率呈逐年升高趋势，且其在复发中所占地位越来越高。

不同病因急性胰腺炎的发病与年龄、性别有很大的关系。而国内针对AP的病因及临床特点研究不多，但既往研究报道指出近年来发病率呈逐渐上升趋势，高达25%～45%。1988—1995年尹相源等针对上海市九家医院及其他省市九家医院收治的7 380例AP患者，其平均每年发病率为18.6/10万，男性低于女性，且具有统计学意义。酒精性及高脂血症性胰腺炎的发病多集中在青中年男性，这可能与其特有的社会属性及不良的生活方式有很大的关系。有研究认为酒精性胰腺炎的发生是酒精、宿主、环境共同作用相互影响的结果，并且各种感染、肥胖、吸烟等因素均可促进酒精性胰腺炎的发生。Kim等[21]的研究显示，老年患者主要为以胆源性为主，非老年患者主要以高脂血症性及酒精性为主，这主要是与老年患者胆道蠕动缓慢而引起的胆汁排泄较慢和胆汁易沉积有关[22]。并随着年龄增加，胆总管也随之扩张，更易诱发胰腺炎[23]。近年来老年人AP发病率有逐渐上升趋势，且SAP的发生较前也增多、死亡率增高，分析原因可能为老年AP患者在疾病早期出现了SIRS，多器官受累。

5 急性胰腺炎病情严重程度分析

对于不同病因胰腺炎发生SAP的评价目前仍有争议。据相关文献报道不同病因均可导致ANP，疾病的严重程度同病因种类无关，但多数的研究报道脂代谢异常的急性胰腺炎患者更容易发生SAP[24]。重症胰腺炎有两个重要的临床阶段：急性炎症反应和器官功能障碍[25-26]。而血脂升高尤其是TG的升高与这两阶段的发展均密切相关。TG被分解为游离的脂肪酸，不仅对细胞有毒性作用而且能够上调炎症介质，最终导致SIRS和器官功能障碍[27]；另外，坏死的胰腺脂肪组织也会释放较多的游离脂肪酸，对细胞有毒性作用[28]；高脂血症性患者，血液粘稠的较大，更易堵塞血管，影响胰腺血液供应，因而病情更重。因此，高脂血症性AP更容易发生重症急性胰腺炎。TG值的高低与AP的严重程度呈正相关。胆源性与酒精性胰腺炎发生SAP的机制还不是特别清晰，但是有文献报道，胰管受阻的时间越长，越容易发生SAP,当结石嵌顿超过48 h几乎均可发展为SAP[29]。

6 急性胰腺炎复发分析

AP易反复发作，而且复发率有上升趋势[30]。复发性急性胰腺炎是指临床上发作次数≥2次，两次发作间隔在3个月以上，且在每次急性胰腺炎发作经过治疗后，症状体征消失，血尿淀粉酶恢复正常，胰腺腺体的形态和功能恢复正常。其复发机制并不是很清楚。Takeyama[31]认为，急性胰腺炎初发的危险因素也可能引起胰腺炎的复发。Testoni[32]也总结了复发性急性胰腺炎的病因有机械性因素(主要是胆道结石、Oddi括约肌功能障碍、先天的解剖变异)、遗传、自身免疫、代谢因素(包括高甘油三酯血症、高钙血症等)、酒精、药物和毒物、寄生虫等。既往国内报道AP复发率约10%～30%，复发性AP死亡率约2.5%，最迟发生在第8次复发时[33-34]。我国有研究发现，引起胰腺炎复发的主要危险因素为脂代谢异常。随着人民生活水平的提高而对高脂血症的认识没有提高，大量的高脂肪进食而没有积极地锻炼使得高脂血症的患者越来越多，越来越年轻化，其复发的机制与首发的机制相同。胆源性胰腺炎的复发率有下降的趋势，这可能与ERCP技术的发展有很大的关系，随着ERCP等技术的开展，使胆源性胰腺炎的病因治疗成为可能，大大减少了胆源性胰腺炎的复发率。酒精可以不仅是导致急性胰腺炎发作的主要独立危险因素。长期饮酒还可以引起高脂血症并且加重胰腺损伤导致 RAP[35]。但 Jussi 等的一项回顾性研究发现越年轻的酒精性胰腺炎患者复发的可能性越大 ,且短期戒酒并不能阻止胰腺炎的复发[36]。

7 急性胰腺炎局部并发症发生情况

急性胰腺炎患者局部并发症一旦发生，则病情进展迅速，病死率增加。2014版诊治指南将急性胰腺炎局部并发症分为急性胰周液体积聚(APFC)、急性坏死物积聚(ANC)、包裹性坏死(WON)、胰腺假性囊肿(PPC)。APFC是临床上比较常见的局部并发症，也是最轻的一种，主要是胰管破裂胰液渗出所致，所以是无菌的，且含有较多的胰酶，多数情况下可自行吸收；胰腺感染的细菌早期多来自肠道，大多数为大肠杆菌。感染晚期细菌种类多种多样，这也为治疗带来了难处。假性囊肿以酒精性胰腺炎发生率最高，可能与酒精性胰腺炎的发病机制有关，酒精可通过刺激缩胆囊素(CCK)分泌，从而促进胰液分泌，而大量胰液进入胰管会增加胰管压力；长期大量的饮酒，使胰酶在胰腺胰泡细胞中提前活化，在氧化过程中产生大量活性氧，进一步激活炎性介质，大量产生的炎性介质阻碍了积液的吸收，为形成假性囊肿创造了条件。除此之外，少数代谢性和特发性急性胰腺炎也可以转归为假性囊肿。临床数据表明，不同的病因引发的胰腺炎均可发生并发症，但是胆源性AP的发生率明显高于其他因素。高脂血症性胰腺炎主要诱发因素是暴饮暴食导致胰液大量分泌，超过胰管所能承受的能力，胰管破裂，胰液外漏。胆源性胰腺炎主要是由于各种原因导致胰管阻塞，胰管液体积聚，胰管内高压，最终导致胰管破裂胰液外漏所致。

8 急性胰腺炎的前景与展望

研究报道，急性胰腺炎的发生率逐年升高，高达25%～45%[37]。AP的病因构成发生明显改变，且AP病因不同，其发病机制、临床诊疗、并发症、复发及预后方面差异较大。随着人民生活水平的提高，SAP的发生逐年升高，有研究显示SAP的死亡率高达10%～20%[38]。研究不同病因急性胰腺炎临床特征，有助于更深入了解胰腺炎，有望在未来对急性胰腺炎的治疗方面提供新的临床指导。