肝源性糖尿病的发病机制及诊疗进展

鲁明月 综述，李静 审校

(锦州医科大学附属第一医院消化科，辽宁 锦州 121000)

Narmyn在1906 年初次将一类继发于慢性肝脏疾病的糖尿病定义为肝性糖尿病，即肝源性糖尿病(hepatogenous Diabetes，HD)[1]，临床特征主要表现为高血糖,葡萄糖耐量减低[2]。肝脏在葡萄糖稳态中起关键作用，在进食状态下储存糖原，空腹时经过糖原分解及糖异生生成葡萄糖，故肝脏疾病的发生与葡萄糖代谢紊乱之间有密不可分的联系。全球范围内相比于糖尿病在健康人群中1% 左右的发病率，慢性肝功能障碍患者中糖尿病发病率明显升高，尤其在肝硬化患者中，大约48.5% ～76.3%存在糖耐量减退，发展为糖尿病的比率约20%～ 30%[3]。所以，肝源性糖尿病有必要获得临床重视和积极主动治疗的疾病。现就肝源性糖尿病的发病机制、临床特点、诊断标准、治疗原则进行综述。

1 发病机制

1.1 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)肝内和肝外组织对胰岛素低敏感，胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，表现为摄取、利用葡萄糖的能力减弱和糖原合成减少。目前的研究表明，胰岛素抵抗也许是肝源性糖尿病产生的最重要原因之一，主要包含以下几个方面。

1.1.1 胰岛素受体数目减少、活性减低

肝细胞膜上存在着充足的能与胰岛素相结合的受体，从而表现其糖代谢的作用，同时胰岛素在肝脏发挥生物效应。一般情况下，当10%的受体与胰岛素进行结合时，开始运行糖代谢途径，当血浆中胰岛素与肝细胞上30%受体结合时，其作用达高峰[4]。肝功能障碍时肝细胞内质网超微结构发生变化使特异性胰岛素的受体数目减少，同时受体成熟障碍，造成受体与胰岛素的结合力下降，引起糖代谢紊乱而升高血糖水平[5]。肝硬化时肝细胞对胰岛素的灭活减弱，胰岛素浓度明显增高，高胰岛素血症致使胰岛素受体亲和力下降，靶细胞表面暴露的受体数量减少，胰岛素受体作为刺激信号传递者的有效性降低，引起糖代谢紊乱而升高血糖水平。

此外，各种病因所致肝细胞内质网超微结构改变及细胞器损害，可造成靶细胞膜上胰岛素受体构象改变，活性降低，肝内、肝外组织对胰岛素“不应答”。

1.1.2 胰岛素拮抗物质增多

肝脏是机体以代谢功能为主的一个器官，并通过复杂的生物转化及酶促反应代谢、降解体内的大部分的物质。肝功能损害时，肝脏对机体血液循环中如胰高血糖素、糖皮质激素、生长激素及游离脂肪酸等胰岛素拮抗物灭活减少，且肝硬化时对雌激素、甲状腺激素、皮质醇灭活减少，上述激素抑制胰岛素发挥作用致使糖原合成减少，分解增加，糖异生增加，血糖升高[6]。

1.1.3 肝酶活性降低

肝硬化时肝细胞损害致多种酶合成障碍。正常血糖增高，大多数葡萄糖合成肝糖原储存在肝细胞，血糖降低时，肝糖原转化为葡萄糖进入血液循环，机体依靠糖代谢与糖异生维持血糖的动态平衡[7]。一方面肝脏慢性损伤时糖代谢所需要的葡萄糖激酶、糖原合成酶、葡萄糖氧化限速酶、己糖激酶、酪氨酸蛋白激酶数量及活性明显降低，糖原分解过程受抑制，肝脏和周围组织摄取、利用葡萄糖的能力减弱，肝功能损害葡萄糖转运蛋白合成减少，进一步加重葡萄糖的利用障碍，加快糖代谢紊乱，导致血糖增高[8]。

另一方面肝功能严重损伤导致丙酮酸及乳酸氧化分解需要的多种酶合成障碍、活性降低，从而蓄积在体内，肝脏合成白蛋白减少，血浆中白蛋白减少，游离皮质醇浓度升高，加速了糖异生进程，体内血糖进一步增高。

1.1.4 胰岛素信号传递受阻或减弱

肝源性糖尿病患者的小GTP 酶Rab5 蛋白表达异常，使胰岛素内化功能障碍、信号传导通路的分子浓度下降、磷酸化作用减少，因此胰岛素的信号转导减弱，葡萄糖利用率降低而现胰岛素抵抗[9]。

肝源性糖尿病患者的过氧化物酶体增殖物激活受体 -α低表达，多种炎症因子因此被启动，参与炎症反应，造成肝细胞严重损伤，从而加重胰岛素抵抗[10]。

1.1.5 遗传因素

胰岛素抵抗可能与染色体上控制胰岛素受体的糖尿病基因有关。

1.2 胰岛素分泌与代谢障碍

胰岛素代谢主要包括胰岛素的分泌与排泄，肝脏功能受损的初期，胰岛素抵抗会导致胰岛素分泌代偿性增加，此时患者大多会出现高胰岛素血症，随着病情加重，病理改变进展，机体胰岛细胞对胰岛素反馈机制敏感性逐渐降低，同时高血糖持续刺激胰岛细胞,若超过了其代偿能力，就可以发生相对的胰岛素分泌缺乏,甚至功能衰竭。此外，慢性高血糖及机体内的其他一些毒素如高血氨等对胰岛细胞的毒性作用也可使胰腺细胞被破坏，胰岛素产生和分泌减少。机体在正常的情况下，机体血液循环中约50% ～ 80%的胰岛素通过门静脉经肝脏清除，慢性肝功能障碍如肝硬化发生时[11]，肝内降解胰岛素所需要的有效生理活性的肝细胞及酶类减少，肝脏对胰岛素的灭活减少，高胰岛素血症可以使机体的胰岛素受体降解，从而使胰岛素清除障碍。

1.3 肝脏损害

1.3.1 肝炎病毒

肝炎病毒不仅损伤肝脏，对于肝脏有类似组织结构和胚胎起源的胰腺同样具有亲和力和损害能力。引起胰岛β细胞功能失调，导致胰岛素的加工、分泌减少，同时肝炎病毒基因与胰岛DNA结合生成的变性胰岛素竞争性抑制真性胰岛素，从而发生胰岛素抵抗和高胰岛素血症，造成自身抗体和免疫失调。有研究表明[12-14]患者丙型肝炎后肝硬化肝源性糖尿病的发生率明显高于乙型肝炎肝硬化患者，可能与其核心蛋白可以诱导细胞因子信号转导抑制因子3(suppressor of cytokine signaling，SOCS3)的产生[15]，干扰胰岛素信号的传递加重胰岛素抵抗。

1.3.2 肝硬化

肝源性糖尿病患者较单纯肝硬化患者肝损害进展会显著加速，消化道出血、感染等并发症的风险也会相应增加，降低患者的生活质量和生存率。马春涛等人研究[16]证实肝硬化患者随着肝功能 Child-Pugh 分级的升高，肝源性糖尿病的发生率越高，胰岛素抵抗程度也越高。

肝纤维化是肝硬化的基本特征，其本质是胶原纤维合成增多而降解减少的结果。李冰昱等[17]研究慢性乙型肝炎后肝硬化发生肝源性糖尿病患者的肝纤维化四项(血清透明质酸酶、Ⅲ型前胶原、Ⅳ 型胶原和层黏连蛋白)水平与胰岛素抵抗的研究时提示肝纤四项对胰岛素抵抗有促进作用，同时肝源性糖尿病的胰岛素抵抗与肝脏纤维化程度显著相关。

1.3.4 门-腔静脉分流

肝硬化失代偿期门脉高压时，可建立门-腔静脉侧支循环，体内胰岛素等多种物质不静脉肝脏分解代谢而直接进入机体血液循环，胰岛素灭活减少，发生高胰岛素血症[18]；侧支循环的建立使正常通过胃肠道吸收的葡萄糖不经过肝脏而通过侧支循环直接进入机体血液循环，肝脏对葡萄糖的摄入率降低，发生“萄糖逃逸现象”，出现餐后高血糖[19]；此外，血液中的胰岛素拮抗物质如胰高血糖素、糖皮质激素、生长激素等通过侧支循环避开肝脏，从而加重了肝硬化患者的胰岛素抵抗[20]。

1.4 胰岛素敏感性降低

慢性肝病的患者大部分存在高胰岛素血症，也就是说肝功能障碍的患者大多数合并有高胰岛素血症，空腹血胰岛素指标与胰岛素的敏感性具有相关性，故可用血液循环中胰岛素的水平评估胰岛素的敏感性。目前有研究[21]显示存在肝功能损害的患者对胰岛素的敏感性下降，然而发生机理尚未完全阐明，可能与慢性肝病患者进食后胃肠道内分泌的肽类激素下降以及交感神经病变有关。

1.5 体液因子的作用

由肝脏产生的具有胰岛素样活性的因子如胰岛素样生长因子I、II(IGF-1、IGF-2)，能加强对葡萄糖和氨基酸等物质的摄取，增强糖原的合成和乳酸分泌，减弱糖原分解，提高机体对胰岛素敏感度，升高胰岛素的作用效能[22]。可协同胰岛素发挥生物效应，缺乏时可影响胰岛素功能，加重胰岛素抵抗，出现糖代谢紊乱，导致肝源性糖尿病的发生。

肿瘤坏死因子的作用也有相关报道。研究证明人体感染乙型、丙型肝炎后，肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平增高[23]。肿瘤坏死因子α的过度表达可以干扰胰岛素受体底物酪氨酸磷酸化的信号转导，抑制葡萄糖的转运过程,参与肝硬化胰岛素抵抗。

肝硬化时患者血清游离脂肪酸 (free fatty acid，FFA)分泌增多，致高活性反应分子性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)生成增多，开启了氧化应激机制，致组织损伤[24]。这些活性分子可直接氧化和损伤DNA、蛋白质、脂肪类物质，也可作为功能性分子信号，激活细胞内多种应激敏感信号通路，这些信号通路与胰岛素抵抗和β细胞功能受损关系密切，增加胰岛素抵抗。

在波导结构和模式阶数n确定后，(9)式中就只有β和ω待定，由此可以确定β和ω的关系，即色散关系，(9)式是色散方程.遗憾的是，(9)式是一个超越方程，没有解析解，只能求其数值解，每给定一个ω，就能得到对应的β.将ω和对应的β代入由边值关系得到的齐次方程组，结合初始条件，例如选取就可以得到全部待定系数，从而确定场量.

1.6 幽门螺杆菌感染

幽门螺杆菌感染诱导肝源性糖尿病的机制尚未完全阐明，可能与体液免疫相关。近年来有研究表明[25]，幽门螺杆菌阳性较幽门螺杆菌阴性的慢性肝病患者肝源性糖尿病的发生率高，这与自身免疫系统的普遍激活，慢性炎症因子介导的低度炎症状态有关，此外幽门螺杆菌可能通过诱导慢性炎症及影响胰岛素的调节来促进胰岛素抵抗。

1.7 其他

1.7.1 瘦素与脂联素

肝硬化患者瘦素水平增高，可能与脏肝纤维化有关。瘦素(leptin，LP)是一种由脂肪细胞分泌的蛋白质类激素，胰岛素可以增进瘦素的分泌，而瘦素对胰岛素的合成与分泌起负反馈作用，减弱胰岛素信号传递而加重胰岛素抵抗[26]。脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质，是一种胰岛素增敏激素，可以增加骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和葡萄糖汲取，加强胰岛素的糖异生作用，抑制肝脏的糖生成，是血糖稳态的重要调节因子[27]。肝源性糖尿病时脂联素水平降低，致使血糖升高。

1.7.2 药物影响

一些利尿剂如噻嗪类等利尿剂长时间应用，引起胰岛细胞功能失调，胰岛素分泌减少，并促使糖原分解，抑制葡萄糖的利用。其他药物如糖皮质激素、降压药、避孕药、酒精也可影响葡萄糖代谢，同时酒精可引起慢性胰腺损伤和胰岛β细胞损伤，加速糖代谢紊乱，从而导致胰岛素抵抗，诱发肝源性糖尿病的发生。

1.7.3 营养因素

营养缺乏可造成胰岛β细胞变性，另外缺钾、缺锌时还可导致胰岛细胞功能失调而使糖耐量减弱，同时缺锌可使机体对葡萄糖的利用有影响[28]。

2 临床特点

(1)大部分肝源性糖尿病患者无典型的糖尿病“三多一少”症状，多表现为慢性肝病的临床的临床表现，如腹胀、乏力、纳差、黄疸、肝掌、蜘蛛痣等，糖尿病的慢性及急性并发症少见，易漏诊；(2)肝源性糖尿病多出现在中老年男性，可能与男性慢性肝病患者多见有关；(3)慢性肝病可于肝源性糖尿病之前发生，也可与肝源性糖尿病同步发生，且其损害程度与肝源性糖尿病的发生、严重程度呈正相关；(4)空腹血糖大多正常或者轻度增高，以餐后血糖升高为主，可有尿糖现象出现；(5)高胰岛素血症较单纯的2型糖尿病明显，但C肽水平可大致正常或下降[29]；(6)要同时治疗肝病和糖尿病两个方面，有相当一部分患者给予积极治疗肝病和饮食控制后，血糖多可恢复正常，药物治疗首选胰岛素[30]；(7)肝源性糖尿病的预后与基础肝病明显相关。

3 诊断标准

(1)糖尿病发病前有明确的肝病史；(2)无糖尿病的既往史及家族史，通常无糖尿病的典型症状，很少发生糖尿病的急慢性并发症；(3)有明确的肝功能损害及肝功能障碍的临床表现、血生化检查指标或影响及组织学证据；(4)胰岛素释放试验，空腹血浆胰岛素水平偏高，餐后胰岛素反应延迟或反应不良，血清C肽释放试验通常正常或有轻度下降，其与胰岛素比值明显降低[31]；(5)肝功能的变化与血糖及糖耐量的变化密切相关；(6)排除噻嗪类利尿剂、糖皮质激素、降压药、避孕药等药物引起的糖代谢异常；(7)排除原发性糖尿病、肾上腺、甲状腺、胰腺、垂体、肾等疾病所致的继发性糖尿病；(8)符合美国糖尿病协会(ADA) 的糖尿病诊 断标准: 空腹血糖≥7.0 mmol /L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol /L。

4 治 疗

目前对于肝源性糖尿病诊治尚无明确的指南，积极治疗肝脏原发疾病为主，同时兼顾血糖控制。包括以下几方面。

4.1 生活方式干预

多数肝硬化患者存在营养不良，高糖饮食可加重肝源性糖尿病病情，所以应避免高糖饮食，选择碳水化合物含量高、低脂肪、高蛋白、丰富纤维素及维生素饮食，同时适当补充微量元素及支链氨基酸等[32]。病情较轻的肝源性糖尿病患者适当的体育锻炼可以降低血糖，改善胰岛素抵抗。

4.2 保肝治疗

肝源性糖尿病是肝实质损害，诱发的糖代谢紊乱，所以积极合理治疗肝脏疾病，给予保肝对症治疗，病毒性肝炎患者积极抗病毒治疗，修复受损的肝细胞，改善肝脏功能，糖尿病也会随之好转[33]。

4.3 降糖治疗

肝源性糖尿病大多继发于慢性肝病，一些糖尿病常用的口服降糖药，如二甲双胍因其易导致乳酸酸中毒的不良反应，阿卡波糖具有升高血浆氨而诱发肝性脑病的风险，还有一些降糖药物可刺激胰岛细胞分泌胰岛素从而加重胰岛素胰岛素抵抗，故不主张口服降糖药[34]。肝源性糖尿病即使高胰岛素血症明显，但临床上使用胰岛素仍有效，主张尽早使用。一方面，可以有效降低血糖，胰岛素抵抗得到改善；另一方面，对于肝脏细胞的修复作用和肝脏功能的恢复有意义。应用胰岛素治疗肝源性糖尿病与普通糖尿病有所区别，由于前者肝功能损害较重，降解胰岛素的作用时间较长，应特别警惕低血糖的发生，优先选择短效胰岛素，由小剂量开始，使用过程密切监测血糖变化[35]。

4.4 其他

对于胰腺移植、胰岛细胞移植、肝胰联合移植治疗肝源性糖尿病，但供体缺乏及移植后的免疫排斥等相关问题[36]，相关临床研究较少。肝细胞治疗糖尿病作为一项新技术取得了一些成果，这种方法是否适合肝源性糖尿病仍有待研究。

5 早期诊断及治疗的研究前景与展望

肝源性糖尿病继发于各种类型的慢性肝病，发病人群以中老年男性居多。与单纯2型糖尿病相比，大多表现为腹胀、恶心、乏力等慢性肝病的表现，而典型糖尿病的“三多一少”症状不常见，容易被漏诊，如何对该病作出早期且正确的诊断将是临床医生需要格外关注的问题，建议对于慢性肝病患者应注意定期监测空腹血糖及餐后血糖、空腹胰岛素水平等指标。目前研究表明肝源性糖尿病的治疗应在积极保肝的基础上，优选短效胰岛素，对于最新进展包括胰腺移植、肝移植等仍需进行大量的临床研究及观察证实，而如何在慢性肝病的基础上降低肝源性糖尿病的发生率及进行有效干预也将是临床医生面临的重要问题。