ROUX-EN-Y术式作为减肥手术对血糖影响的可能机制

洪智，黄鹤，张起维

(皖南医学院第一附属医院胃肠外科,安徽 芜湖 241000)

对于伴有肥胖(BMI≥30)的2型糖尿病(T2DM)患者，RYGB可使大多数患者的体重显著减轻(体重的30%)并有效缓解糖尿病[1]。美国糖尿病协会(ADA) 2011 指南及2010中糖尿病手术治疗高峰论坛暨专家共识大会指出目前手术缓解糖尿病的三大可能机制：(1)限制摄食，吸收减少；(2)体重减轻，胰岛素抵抗减弱；(3)胃肠激素分泌的改变。以及最近研究指出，其还可能与肠道菌群的改变以及胆汁酸的分泌也有相关性,本文就以上机制进行阐述。

1 Roux-en-Y胃旁路术

Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)是最常用的减肥手术之一。它通过创建一个小的胃袋，营养物质直接排入空肠(消化道)，胆汁和胰液照常排入十二指肠和空肠(胆胰分支)，以及空肠和胆胰支吻合后食物进入共同支(共同通路)三部分组成。共同支的长度对于确定严重吸收不良和相关营养素缺乏的可能性很重要。在标准RYGB中，Roux肠袢通常为0.75～1.5 m，共同肠袢约3 m，足以吸收常量营养素和微量营养素。

2 影响血糖的相关机制

2.1 限制摄食，吸收减少

RYGB手术过程中的一个关键特点是食欲降低。在Zakeri and Batterham(2018)的研究中指出RYGB之后，味觉、嗅觉、食物偏好和食物刺激的改变，推动了饮食行为的有利变化和能量摄入的减少[2]。传统上，人们认为这种手术起作用是由机械作用(胃容量缩小等)来限制热量摄入和营养素吸收。然而，机械限制或吸收不良对胃旁路手术的疗效并不起作用[3]。事实上，大多数RYGB啮齿动物模型在手术后1～2 w内增加食物摄入量，以达到肥胖假手术者的饮食摄入量水平，同时体重持续下降[4]。在人类中，限制热量会导致饥饿和基础代谢率的大幅度下降，因为身体通常会抵抗减肥[5]。相反，即使在RYGB术后大量减肥患者也不感到饥饿，有正常的代谢率[6],因此限制摄食的机制对血糖影响不大。但按照Zakeri 等人的研究说明RYGB手术对能量摄入改变不是由于机械限制或者吸收不良导致，而是与饮食～行为的有利改变有关，而这对血糖改变可能有影响。

2.2 体重减轻，胰岛素抵抗减弱

Roux-en-Y(RYGB)可以改善肝脏的胰岛素抵抗，然后再发生显著的体重下降。在RYGB术后早期可迅速观察到其改善了肝脏的胰岛素敏感性，之后对全身胰岛素敏感性的影响与体重减轻程度成正比[7]。从这些研究中可知局部的肝脏胰岛素抵抗在早期迅速减弱，肝脏胰岛素敏感性增强，随后出现体重减轻，而全身胰岛素敏感性与体重减轻成正比，其抵抗亦减弱，胰岛素敏感性增强，血糖降低，对血糖有积极影响，但体重和胰岛素抵抗之间具体的变化机制仍然不清楚。

2.3 胃肠激素分泌的改变

2.3.1 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)

研究表明L细胞分泌胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肠促胰素激素，在摄入口服葡萄糖后具有胰岛素作用。GLP-1与胰腺β细胞上的GLP-1受体的结合激活腺苷酸环化酶并增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌的cAMP浓度。 GLP-1促进胰岛素分泌的能力取决于葡萄糖浓度，在低葡萄糖浓度下效果降低或不存在。这是GLP-1激动剂成为药物干预的优势，能降低高血糖，而没有过度的低血糖倾向。也有研究指出RYGB术后分泌增多的GLP-1能促进饱腹感、延迟胃排空、增加胰岛素敏感性和减少胰高血糖素分泌[8]。GLP-1有助于产生增量效应，即口服葡萄糖刺激所释放的胰岛素浓度超过相同量的动静脉葡萄糖刺激所释放的胰岛素浓度。在循环血糖控制方面，GLP-1刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌，促进胰岛素前基因表达，促进β-细胞增殖以及抗凋亡途径和抑制胰高血糖素释放[9]。从以上研究报道可知roux-en-Y术(RYGB)改变了胰高血糖素样肽1(GLP-1)的分泌进而对血糖产生了积极的影响。这可能是控制血糖的重要机制之一。

2.3.2 葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)

葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)由小肠中的K细胞分泌，在RYGB手术后，能够减轻或防止营养物暴露于十二指肠和空肠，从而导致餐后GIP分泌减少[10]，GIP在糖尿病和肥胖发展中的作用尚不清楚，但高血糖可能直接下调胰腺β细胞中的GIP受体[11]，导致晚期胰岛素释放的缺陷。故而RYGB术后可能使GIP减少后，导致GIP受体上调，从而缓解胰岛素释放缺陷功能，对血糖产生影响。

2.3.3 生长激素释放肽(Ghrelin)

生长激素释放肽在胃和胰腺中产生以响应禁食并与饥饿有关。在相关实验中指出Ghrelin 在胃底分泌可促进食欲，使胰岛素分泌下降与胰岛素抵抗的增强[12]。因此，抑制ghrelin的分泌还可以治疗糖尿病和肥胖症[13]。Jacobsen等发现RYGB术后2 w空腹和餐后Ghrelin水平下降[14]。由此推测其对血糖控制有一定作用但具体影响以及相关机制不很清楚。

2.3.4 瘦素(Leptin)

瘦素是一种由脂肪组织和胃粘膜分泌的激素，在RYGB术后它的水平随着时间的推移而减少，可能由于体重的逐渐减轻所导致[15]。它类似于葡萄糖的特征，摄入食物时间越早餐后胰岛素浓度越高，而且上升得更快，但其分泌与体重相关。瘦素也与胰岛素抵抗相关，胃转流术后，瘦素分泌减少，改善了胰岛素抵抗来改善血糖。

2.3.5 脂联素(Adiponectin)

脂联素是一种在脂肪组织中一种特殊表达的蛋白质。脂联素的生理作用仍未完全确定，尽管它已被研究认为肥胖与炎症之间的关键中介，通过抑制髓鞘瘤的增殖-细胞的祖细胞和吞噬细胞的吞噬活性和肿瘤巨噬细胞产生坏死因子-α(TNFα)[16]。高分子量脂联素受体存在于肝脏和肌肉中，被认为是一种有意义分子-在胰岛素敏感性中起重要作用[17]。在肥胖和2型糖尿病中，脂联素的表达减少，但RYGB术后研究表明，脂联素表达水平升高[18]。因而脂联素可能主要与脂肪代谢关系较大与血糖的相关机制仍不清楚。

2.4 肠道微生物对血糖的影响

在liu等学者的研究中可以得出RYGB 诱导的肠道微生物群的变化足以产生体重损失由此可知其可能为影响血糖的机制之一[19]。

2.5 胆汁酸对血糖的影响

据报道，肥胖患者胃旁路手术后2～4年血清胆汁酸水平明显高于体重匹配者。此外，这些水平与餐后血糖呈负相关，但与胰高血糖素样肽-1的最大分泌呈显著正相关，提示胆汁酸可能与血糖呈负相关，代谢手术后糖和脂肪代谢得到改善[20]。因此，这些数据表明，在人类，RYGB可以导致循环胆汁酸水平的增加，进而通过中间代谢改善血糖，它是RYGB术式控制血糖的一个相关性较高的机制之一。

3 讨 论

Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)仍旧是治疗肥胖伴二型糖尿病患者有效方法之一，其效果不仅可以减轻体重而且对血糖的控制效果较好。但对于其中的具体机制仍不清楚，但大致可以从以上几点推测，其血糖控制良好与早期饮食受限饮食行为的有利改变，吸收减少，体重的迅速减轻，胰岛素抵抗减弱，以及较为普遍认为的“前肠假说”,“后肠假说”所导致的胃肠激素的改变有较大关系，以及肠道微生物的改变，胆汁酸分泌的改变亦有不小的影响。

由此可知，roux-en-Y旁路术不仅仅改变了肠道的解剖结构，还改变了其他神经体液的调节以及肠道中的病原微生物等，是一个多因素综合性的调节，对于这种手术对血糖，肥胖的控制与调节也是多个方面相互作用产生的最终结果。随着对roux-en-y旁路术的进一步了解，有望此术式为肥胖伴二型糖尿病患者提供更加安全有效可靠的治疗手段。