藏药郎庆阿塔对肝纤维化疗效机制的理论探讨

宣 佶，安振涛，田耀洲

（1.南京中医药大学附属八一医院，南京 210002；2.江苏省中西医结合医院，南京 210028）

肝纤维化是以肝组织内细胞外基质成分过度增生与异常沉积从而导致肝脏结构和（或）功能异常为特征的病理学概念，是慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段[1]，目前现代医学对肝纤维化缺少特异性治疗方法，从传统医药角度寻求其治疗措施成为近年来研究热点并取得了一定的成果[2]。藏药郎庆阿塔是西藏那曲县藏医世家名人那本朗次仁祖传的经验方，此方至今已有580多年历史，其治疗肝病的疗效显著，且对肝纤维化有很好的临床疗效，前期对该方进行的实验研究已得到客观证实[3-5]，为进一步揭示该方的现代作用机理，有必要对其疗效的理论机制进行探讨。

1 中医药对肝纤维化的认识

纵观传统医学相关典籍和著作，并无肝纤维化病名的记载，但可根据其临床表现归属于“胁痛” “积聚” “黄疸”等范畴。如《灵枢·五邪篇》所云：“邪在肝，则两胁中痛”；《金匮翼·胁痛统论》中对胁痛的病因则记载曰：“肝郁胁痛，悲哀恼怒，郁伤肝气”“肝虚者，肝阴虚也，阴血燥则经脉失养而痛”；《张氏医通·积聚》认为：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”，《临证指南医案》对其病因病机也作了一定的阐述：“积聚之病，初时为气结在经，病久则血伤入络。”《诸病源侯论》认为黄疸为“风湿所搏，瘀结不散，热气郁蒸”所致。由此可见，古代医家已对以肝纤维化为主要病理变化的疾病相关病因病机做了清晰的记载，并认为本病多由阴虚、气结、血瘀、湿热、痰结及内伤所致。

随着中医药在肝纤维化诊治方面认识的深入和治疗效果的突显，2006年中国中西医结合学会肝病专业委员会对其病因病机认识和治疗方法进行了归纳和总结，认为本病的基本病机为正虚血瘀，正虚主要表现为气阴两虚；血瘀则主要表现为瘀血阻络，其基本证型为气阴虚损、瘀血阻络[6]。随后，众多学者对其病因病机进行了分析和研究，雷黄伟[7]基于“肝为刚脏，主疏泄”的理论，认为肝纤维病位在肝，以毒、瘀、痰、虚为主要病理因素，各种病理因素相互滋生，而表现为“湿-热-毒-瘀-虚”的病理过程，属于本虚标实之证，周语平等[8]进一步总结认为肝纤维化主要以正虚血瘀、湿热内侵为主要病因。张秋云等[9]在临床中发现痰浊是肝纤维化一个重要的病理因素，认为肝病早期可见肝气郁结、气滞痰阻，或肝木克土，脾失运化生痰，或湿浊凝津为痰；中期可见痰瘀阻络，结块成积；晚期痰瘀水互结，或痰瘀互化，痰瘀兼夹，因此，痰凝是肝纤维化发生的基本病机，而化痰通络则是其重要治法。在总结前期临床经验及前人认识基础上，我们认为本病是慢性肝病发生发展过程中多种因素相互作用的演变结果，病位在肝，与脾密切相关，多为虚实夹杂，且以实为主，其中热、瘀是影响其发生发展和转归的关键因素，治疗主张以清热利肝、活血通络、行气健脾为主。

2 郎庆阿塔组方意义的探析

郎庆阿塔主要由人工牛黄、红花、五灵脂、余甘子、印度獐牙菜、肉豆蔻、黄芪、木香、伞梗虎耳草、芫荽果、沉香、冬葵果、甘草等组成，具有清热利肝、活血通络、行气健脾的传统功效。

肝为刚脏，体阴而用阳，主疏泄，喜条达而恶抑郁，或素体正气不足，或情志不畅，肝失疏泄，或嗜食肥甘厚味，或饮酒过度，损伤脾胃，使脾失健运，湿浊内生，郁而化热，加上外感湿热疫毒，久病入络，肝郁、脾虚、瘀热互结，迁延日久，损伤肝络所致。方中人工牛黄、红花同归肝经，人工牛黄性味苦寒，清热、解毒、凉肝，《千金方》谓其“益肝胆，定精神，除热”；红花味辛性温，功专活血、通络、祛瘀，与牛黄共用，清化肝热，活血通络，共为君药；臣以五灵脂、余甘子、印度獐牙菜、黄芪、木香、五灵脂性温，《本草纲目》中载述其为“足厥阴肝经药也，散血和血而止诸痛”，以助红花化瘀通络之功；余甘子首载于晋代《南方草木状》，为常用的清热剂，《中国药典》和《藏药标准》中对其有详细介绍，其清热解毒的功效常用于慢性肝病湿热证的治疗中。印度獐牙菜记载于印度、阿育吠陀医学、尤纳里医学等传统医学药典中，具有清肝利胆、退诸热的传统功效，与余甘子同用，共增牛黄清利肝热之力；肝脾同处中焦，功能相关，《金匮要略》中有“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”的描述，方中黄芪性味甘温，归脾、肝经，为补虚佳品，益肝实脾，既能益气补肝而助血运，又能健脾助运而防病传，以助君药祛邪之功；“血为气之母，气为血之帅”，木香辛温行气、助气活血、醒脾助运，朱震亨谓其“气郁不达者宜之”，功能解肝气之郁，与黄芪合用补而不滞，以上诸药共为臣药，增强其清化肝热，活血通络之功。伞梗虎耳草、芫荽果、冬葵果清热解毒而利肝胆，肉豆蔻、沉香辛香行气而助脾运，且沉香亦有“解肝郁，降肝气”之功，共为佐药；甘草清热解毒、调和诸药而为使；全方辛温苦寒同用，相辅相成，共奏清热利肝、活血通络、行气健脾之效。

3 郎庆阿塔组分药物现代药理作用的阐述

现代药理研究结果是对传统中药功效的证实和补充，能为中医选方用药提供一定的参考。李静等[10]研究牛黄所含主要成分牛磺酸对CCl4所致肝纤维化的抑制作用时发现，牛磺酸可显著减低大鼠血清肝纤维化四项（cⅠV、PCⅠⅠⅠ、LN、HA）水平（P＜0.05），且能明显提高肝组织中一氧化氮（NO）含量、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性、环鸟苷酸（cGMP）含量（P＜0.05），从而对肝纤维化起到抑制作用。王强等[11]研究发现，红花可有效减轻肝纤维化大鼠的肝脏损伤程度，抑制肝星状细胞（HSC）的激活，减少转化因子-β1（TGF-β1）的表达，从而减轻肝纤维程度。梅夏齐等[12]则证实红花能够激活细胞凋亡因子Caspase-3促进活化的HSCs凋亡，并能抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，诱导活化的HSCs凋亡，从而起到改善肝纤维化的作用。李萍等[13-14]探讨余甘子对猪血清所致大鼠免疫性肝纤维化的影响时，发现余甘子可改善肝纤维化大鼠肝功能及肝组织损伤程度，并能减少肝组织中 TGF-α、TGF-β 含量，降低 cⅠV、PCⅠⅠⅠ、LN、HA水平，且增强超氧化物歧化酶（SOD）活性，而具有较好的抗纤维化作用。李成浩等[15]研究表明，黄芪提取物可降低肝纤维化大鼠血清透明质酸（HA） 和肿瘤坏死因子（TNF-α） 的含量。林红等[16]则证实黄芪可负性调节TGF-β1，降低Smad2和增强p38MAPK的表达，从而起到抗纤维化作用。黄亮等[17]研究发现，甘草甜素具有降酶、调节免疫、改善微循环作用，并且能降低肝硬化及肝纤维化患者血清中PⅢP、LN、HA含量而起到对肝纤维化及早期肝硬化的逆转作用。景晶等[18]发现甘草中所含主要成分甘草总黄酮能够剂量依赖性的下调肝组织中TGF-β1、Caspase-3蛋白表达的同时，下调肝组织中TGF-β1mRNA的表达，具有抗硫代乙酰胺诱导大鼠慢性肝纤维化的作用。其他研究表明，五灵脂[19]、沉香[20-21]、木香[22]、印度獐牙菜[23-24]、冬葵果[25]均具有不同程度的抗氧化、清除自由基、抗炎、改善肝功能及修复肝脏损伤等作用。