心脏机械瓣膜置换术后抗凝治疗

周松，石活顺，邵国丰

作者单位： 315041宁波，宁波大学附属李惠利医院

心脏瓣膜病（HVD）是由于炎症、退行性改变、先天性畸形及缺血性坏死等原因引起的单个或多个瓣膜结构异常，导致瓣膜狭窄和（或）关闭不全。研究表明我国心脏瓣膜病的发病率为2.34‰～2.72‰，估算已经接受或将行瓣膜手术的患者高达200余万[1]。瓣膜置换手术是目前治疗中重度HVD主要手术方式，在瓣膜手术中占比超过80%。人工心脏瓣膜有机械瓣膜和生物瓣膜两种，瓣膜选择的主要根据是患者年龄，2017年欧洲心脏病指南（ESC）[2]指出，对于＜60岁的拟置换主动脉瓣及＜65岁拟置换二尖瓣的患者，首选机械瓣膜；2017年美国心脏病指南（AHA/ACC）[3]指出对于年龄＜50岁的，建议选择机械瓣，年龄50～70岁之间的患者根据患者情况及个体偏好选择机械瓣或生物瓣，而只有年龄＞70岁的患者才建议选择生物瓣。考虑到生物瓣的老化，其使用年限仅15年左右，因此目前瓣膜置换仍以机械瓣为主[4]。

机械瓣膜主要材质是高强度钛、钛合金和热解碳，虽然第四代人工瓣膜在设计、工艺、材质上较前有很大改善，但仍无法避免抗凝治疗。本文拟就抗凝药物选择、抗凝强度及根据基因的个体化治疗三个方面进行讨论。

1 抗凝药物选择

目前临床上抗凝药物主要为普通肝素（UFH）或低分子肝素（LMWH），维生素K拮抗剂如华法林，新型抗凝药物如达比加群、利伐沙班。目前华法林是机械瓣膜置换术后最常用的抗凝药物。鉴于UFH或LMWH会增加机械瓣膜术后患者血栓的发生率[5]，其主要用于机械瓣患者的临时抗凝治疗如围手术期抗凝。同华法林相比，新型抗凝药具有药物剂量稳定，无需监测凝血功能等优点，其可作为治疗及预防静脉血栓栓塞等首选药物。但Jaffer等[6]研究发现机械瓣膜通过内源性凝血途径促进凝血酶的生成，而口服华法林维持国际标准化比值（INR）为1.5即可明显抑制由机械瓣膜诱导的凝血酶的产生，而产生相同效果的达比加群血药浓度需＞200 ng/ml，抗凝强度与 INR为2～3.5的华法林相同，说明华法林在抑制机械瓣膜诱导的凝血酶产生方面比达比加群更有效。Eikelboom等[7]拟选择405名患者分别使用华法林与达比加群进行抗凝治疗的对照研究，在1年后研究结果显示达比加群组患者血栓栓塞事件（包括中风、短暂性脑缺血发作、全身性栓塞、心肌梗塞）和出血事件发生率分别高达9%和27%，显著高于华法林组的5%和12%，导致实验在入组252名患者后即提前终止，表明与华法林比较，达比加群会增加机械瓣膜置换术后患者的栓塞及出血风险。因此，华法林仍是机械瓣术后抗凝的第一选择。

2 抗凝并发症及抗凝强度

机械瓣置换术后患者的10年生存率为高达90.60%[8]，而抗凝并发症是导致患者远期死亡的主要原因之一。据统计，由于抗凝不当导致的出血与栓塞占心脏瓣膜置换术后远期并发症的75%[9]。一项单中心研究调查了1 382个机械瓣膜置换术后患者，发现远期死亡患者达477人，其中49人因瓣膜原因引起，这49人中因抗凝并发症高达22人[10]。机械瓣抗凝并发症包括出血和栓塞。抗凝不足可致血栓形成而引起栓塞，比如瓣膜失功，肢体栓塞、脑梗死，甚至猝死。抗凝过量又易导致出血。研究表明机械瓣膜置换术后患者每年因服用华法林所致的血栓栓塞和出血并发症的发生率为1.3%～2.5%、3.4%～5.3%，其中致命性出血发生率为0.1%～0.6%[11]。Bourguignon等[12]通过多因素分析发现二尖瓣置换是目前唯一确定导致瓣膜血栓的危险因素，而不稳定的INR是出血的危险因素。因此，华法林抗凝期间需要定期监测INR，并根据监测结果不断调整华法林剂量。

2017年ESC指南[2]建议：主动脉瓣机械瓣置换术后无危险因素患者的INR为2.5～3.5，有危险因素（包括二尖瓣或三尖瓣置换、既往血栓栓塞史、房颤、二尖瓣狭窄或左室射血分数＜35%）患者INR为 3.0～4.0。2017年AHH/ACC指南[3]建议：主动脉机械瓣膜置换INR控制为为2.5（2.0～3.0），若伴危险因素（如房颤、既往血栓栓塞史、高凝状态、左室功能不全及老一代主动脉机械瓣膜）、二尖瓣或二尖瓣联合主动脉瓣为3.0（2.5～3.5），并建议对机械瓣膜置换的患者每天口服阿司匹林75mg～100mg。因种族及饮食等因素的差异，国内的抗凝强度要求比北美洲和欧洲低。Zhang等[13]推荐术后抗凝强度控制INR为1.3～2.3，具体而言，1.3～1.8的INR值对于主动脉置换患者是最佳的，而1.8～2.3适用于二尖瓣置换或二尖瓣联合主动脉瓣的患者。按此标准抗凝的975位患者发生栓塞并发症的概率为1.30%,并证实与高剂量组（INR控制为2.3～2.8）在发生血栓栓塞事件发生率上无统计学差异。国内学者[14-15]均认为低强度抗凝相比于高强度的抗凝（INR 2.0～3.0）更适合国人的抗凝情况，但INR控制范围并未达成共识。

3 基因与华法林

华法林量效关系又受多方因素的影响，如遗传因素和非遗传因素。多项研究显示遗传因素如CYP2C9、CYP4F2及VKORC1的多态性可以解释个体间华法林剂量差异的40%～60%[16-17]。另外基因多态性与华法林治疗后出血风险相关，Sridharan 等[18]认 为 CYP2C9（*1，*2，*3）和 VKORC1（1639 G ＞ A）基因型水平与华法林出血风险增加显著相关。Kawai等[19]研究显示CYP2C9*3可使长期服用华法林（≥30 d）的患者出现大出血的风险增加一倍，而CYP2C9*3型基因在汉族人群中发生率高达10%[20]。在2010年，美国食品和药物管理局（FDA）将VKORC1-1639G＞A，CYP2C9*2和CYP2C9*3用作遗传变量来预测所需华法林剂量[21]。在2013年两个多中心随机对照实验[欧洲抗凝药物治疗药物遗传学（EU-PACT）[22]和通过遗传学优化抗凝（COAG）试验[23]）]，检测了基于基因型（仅限于CYP2C9*2，*3和VKORC1-1639G＞A）指导华法林剂量的有效性，EU-PACT结果显示基因型组的主要结局指标-治疗范围时间百分比显著改善（＜0.001）、过度抗凝（INR≥4）发生率更低（＜ 0.001），达到治疗INR的中位时间更短（21d 29d）。而 COAG实验结果显示这三项指标差异无统计学意义，对基因型指导华法林剂量的有效性产生了质疑。另一项随机对照实验[遗传学-信息学试验（GIFT）[24]]正在开展，它包括了CYP2C9*2和*3，CYP4F2*3和 VKORC1-1639的基因分型，该实验结果将进一步评估基因型指导给药的有效性和安全性。

目前国内已有多种用于预测华法林剂量的药物遗传学算法。多个小规模的临产研究显示根据患者基因型指导华法林用药，更快达INR目标范围及华法林稳定剂量，提高华法林的安全性和有效性[25]。上述研究表明基因检测有助于华法林的个体化治疗。