浅谈风湿免疫性疾病并发结核感染的诊治现状

邓国防　付亮

风湿免疫性疾病泛指累及全身肌肉与结缔组织或伴有免疫功能紊乱的自身免疫性疾病，需长期药物治疗，主要以糖皮质激素等免疫抑制剂的联合应用为主，这将导致机体免疫功能不同程度的下降，使得患者对感染的易感性增加，结核分枝杆菌感染为其中之一。结核潜伏感染(LTBI)患者没有典型的体征和临床表现，也无传染性，但一旦机体免疫系统发生改变，发展为活动性结核病的危险性大大提高，且具有传染性。由于风湿免疫性疾病患者处于免疫功能抑制状态，使其结核感染症状不典型，造成漏诊、误诊和漏治。故不能将其作为两种单独的疾病对待，各学科应将两者放在一起评估和诊治。

一、风湿免疫性疾病并发结核感染的概率和易感机制

流行病学资料显示，在结核病高发病率地区和国家，风湿免疫性疾病患者的结核感染率为：中国香港7%～11%、韩国7.8%～8.6%、印度7.8%～8.6%、南非7.7%、菲律宾13.8%；风湿免疫性疾病患者的结核感染率在结核病低发病率国家，如美国和希腊均为0.0%、法国为0.6%、西班牙为1.35%[1]。目前,国内仅存在少量单中心的风湿免疫性疾病患者并发结核感染的临床资料分析，尚缺乏全国范围内的流行病学调查资料。黄安芳等[2]报道，四川大学华西医院风湿免疫科门诊及住院的部分风湿免疫性疾病患者并发LTBI者占27.27%(207/759)。王子浔等[3]报道，吉林大学第一医院风湿免疫性疾病患者并发LTBI者占22.2%，均明显高于我国流行病学调查的LTBI感染率(18.8%)[4]。且风湿免疫性疾病长期应用糖皮质激素患者的LTBI感染率(34.7%)高于未使用者(18.6%)。笔者曾对深圳市两家医院1218例风湿免疫性疾病患者进行回顾性分析，结果显示，风湿免疫性疾病患者并发结核感染的比率为24.6%(300/1218)，其中，LTBI的比率最高[21.3%(259/1218)]，其次为非活动性结核病[2.2%(27/1218)]和活动性结核病[1.1%(14/1218)]，并发结核感染者中男性的比例高于女性[5]。

风湿免疫性疾病患者并发结核感染的易感因素是多方面的。首先，风湿免疫性疾病患者本身即存在免疫系统的异常，患者Fcγ受体的基因表达异常和基因编码甘露糖黏附凝集素水平下降是导致各种感染概率增加的原因之一。其次，糖皮质激素等免疫抑制剂的长期应用，使得机体的天然免疫及获得性免疫功能下降，这包括对淋巴细胞、单核巨噬细胞和嗜酸性粒细胞功能的抑制，以及免疫复合物清除能力下降、迟发型超敏反应减弱。另外，生物制剂的临床应用可使结核感染的风险增加，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)能够促进受结核分枝杆菌感染组织周围肉芽肿的形成，以防止结核分枝杆菌的扩散，因此，阻断TNF-α后可导致对结核易感[6]。

二、风湿免疫性疾病并发结核感染的风险和筛查的重要性

风湿免疫性疾病需长期进行药物治疗，主要以糖皮质激素等免疫抑制剂联合应用为主，这将导致机体免疫功能不同程度的下降，使得患者对结核分枝杆菌感染的易感性增加。LTBI患者没有典型的体征和临床表现，但一旦机体免疫系统发生改变，发展为活动性结核病的风险大大提高。因此，风湿免疫性疾病并发结核感染的风险较高，进行LTBI筛查的重要性就不言而喻了。

Lim等[7]回顾性研究了2000—2015年中国台湾地区类风湿性关节炎(RA)患者使用生物制剂罹患结核病的风险。研究发现，患病2年并发结核感染的危险因素主要包括：老年患者(>65岁)、有结核病病史和每日使用糖皮质激素≥5 mg。结核病发生的风险在应用不同的抗风湿药物患者中概率不同。因此，了解不同的治疗方案与患者的特征可以为RA患者进一步评估结核感染的风险程度和是否需要进行治疗。这提示临床医生，对需长期大量使用糖皮质激素的患者进行结核病筛查十分必要。Zhang等[8]也对使用抗TNF-α患者发生结核病的风险进行了Meta分析，结果表明，结核病发生风险在抗TNF-α治疗的患者中明显增加。故当使用TNF-α拮抗剂治疗时，结核病的风险增加，患者应筛查LTBI、预防结核病或考虑伴随治疗。Yonekura等[9]调查了抗TNF治疗期间可能发生结核感染的情况。结果显示，使用合成抗风湿药物联合抗TNF治疗患者的结核病发病率高于单用合成抗风湿药物的患者和合成抗风湿药物联合非抗TNF生物制剂的患者，提示抗TNF治疗期间很可能发生结核感染，可见筛查结核感染的意义较大。

那么，在结核病低流行国家或地区，对使用抗TNF治疗前的风湿免疫性疾病患者是否也需要进行LTBI筛查？Cantini等[10]对结核病发病率较低的国家使用抗TNF治疗风湿免疫性疾病患者进行了回顾性研究，发现LTBI患者发生活动性结核病的风险也相应增加；而接受非抗TNF靶向生物制剂治疗的患者发生活动性结核病的风险却没有增加。因此，在结核病低流行的地区或国家也有必要进行LTBI筛查。

三、风湿免疫性疾病并发结核感染的筛查方法评价

在LTBI筛查方法评价方面，边赛男和刘晓清[11]系统综述了在风湿免疫性疾病患者中筛查LTBI不同方法敏感度的比较，认为酶联免疫斑点技术(ELISPOT)的敏感度优于全血γ干扰素释放试验试剂盒(QuantiFERON-TB Gold In-Tube，QFT-GIT)。Pyo等[12]对风湿免疫性疾病患者LTBI 筛查试验的一致性进行了评价。结果显示，目前有关结核菌素皮肤试验(TST)和γ干扰素释放试验(IGRA)在风湿免疫性疾病患者中进行LTBI检测的准确性并不一致。分层分析表明，根据患者来源地结核病流行状况和基础疾病的特性，临床判断LTBI可能需要制定不同的筛查策略。因传统TST存在一定的局限性，只行TST筛查不适用，采用结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)或两者联合应用更适合。因此，目前多数文献推荐联合应用多种方法在风湿免疫性疾病患者中筛查LTBI。但由于LTBI尚缺乏诊断的金标准，故在评价诊断方法的价值时各研究尚存在差异，推荐使用IGRA联合TST以提高检测的阳性率。

四、风湿免疫性疾病并发结核感染的临床治疗转归及影响因素

风湿免疫性疾病患者长期使用糖皮质激素等免疫抑制剂，常导致患者结核感染的临床表现不典型。因此，当患者出现发热、体质量下降、干咳、头痛等非特异性临床症状时，往往很难鉴别是疾病本身所致还是并发结核感染所致。可能误诊误治，从而失去最佳的治疗时机。此外，风湿免疫性疾病患者并发肺外结核的比率也高于普通人群[6]。杨华[13]回顾分析了系统性红斑狼疮(SLE)并发结核病患者的临床特点及诊疗情况。患者临床表现主要为发热，其次为咳嗽、咳痰；实验室检查以结核分枝杆菌培养阳性为主(占66.7%)；临床分型主要为血行散播性结核病(占70.4%)；26例治愈，1例死亡。詹钟平等[14]也探讨了SLE患者并发结核病的临床特点及相关因素。多因素回归分析显示，贫血和糖皮质激素的日均剂量是SLE并发活动性结核病的危险因素。杨学英[15]对58例强直性脊柱炎并发肺结核患者的临床表现、影像学特征、治疗情况和预后情况进行了总结，发现以咯血为首要症状者29例、T-SPOT.TB阳性33例、痰GeneXpert MTB/RIF检测阳性30例。19例患者完成疗程，4例复发，10例因消化道症状自行停药。患者并发活动性结核病的临床表现不典型，贫血和糖皮质激素的日均剂量与活动性结核病的发生相关。故风湿免疫性疾病并发结核病患者病情重而复杂、早期症状不典型、易误诊，应提高警惕，尽早诊断和治疗。

预防性抗结核药物治疗方面的进展国内报道较少。Júnior等[16]分析了风湿免疫性疾病并发LTBI的儿童和青少年患者接受TNF拮抗剂的预防性治疗情况。虽然已有建议在该人群中进行LTBI治疗，但文献中有不同的治疗方案，并没有明确的共识。基于此，作者回顾分析了文献中使用的或建议的LTBI治疗方案。结果显示，仅观察到1例患者发生LTBI激活；随访期间有良好的治疗依从性，没有发生并发症；同时证实异烟肼9个月，或异烟肼联合利福平3个月的预防性治疗方案可获得较低的LTBI 激活率和并发症发生率。

综上所述，对风湿免疫性疾病患者进行早期诊断及治疗LTBI可以大大降低其进展为活动性结核病的风险；使用不同的筛查方法和不同的生物制剂治疗其发生活动性结核病的风险也有所不同。适宜的筛查方法和制定合理的治疗方案尤为重要。在临床工作中，时常会遇到风湿免疫性疾病并发结核病的患者，加强对LTBI的筛查、制定正确的预防性治疗策略和合理的治疗方案是有必要的。因此，风湿免疫性疾病并发结核感染状况需谨慎评估，结核科和风湿科医生应加强协作，提高诊治意识，积极进行LTBI筛查与防治，对降低风湿免疫性疾病患者并发结核病的发生率具有重要意义。总之，风湿免疫性疾病患者结核感染率逐年增高，需高度重视；其发病隐匿、诊断困难、治疗棘手、不良反应多；药物选择和治疗方案有其特殊性；故需多学科协作，共同管理。