乙肝肝硬化血细胞减少患者骨髓象改变与LDH水平及其临床意义

曹 威，韩海霞，陈 诚

（南通市第三人民医院检验科，江苏226006）

我国乙型肝炎发病率较高，肝硬化、肝癌是肝炎患者病理发展的趋势，肝硬化是主要致死原因之一。失代偿期肝硬化以肝功能减退及门脉高压形成为特点，临床上常出现食管胃底静脉曲张、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病、肝肾综合征和肝肺综合征等并发症[1]。本研究回顾分析2009年10月—2018年2月我院112例乙肝肝硬化血细胞减少患者的临床资料，分析其骨髓象和血乳酸脱氢酶（LDH）水平的改变及其临床意义，为以后此类患者的治疗提供更多的依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 乙肝肝硬化血细胞减少患者112例中男性59例，女性53例，年龄25～77岁，平均50.6 岁。所有患者均有乙肝病史，HBsAg（+），甲、丙、丁、戊型肝炎病毒IgM（-）。肝硬化诊断符合全国病毒性肝炎学术会议修订的标准[2]。B超提示肝脾有不同程度的肿大，血常规检查显示白细胞、血小板、血红蛋白至少一项不同程度减少。所有患者在住院期间进行骨髓穿刺涂片检查。排除标准：其它原因引起的血液学异常；其它导致LDH异常的情况，如心脏，肌肉相关疾病。

1.2 检测方法 （1）血常规检查：抽取患者静脉血2.0 mL，EDTA-K2抗凝，采用XT-2100全血细胞分析仪分析血红蛋白、白细胞与血小板。（2）血清LDH水平检测：抽取患者促凝静脉血3 mL，3 000 r/min离心15 min，取血清，采用AU2700全自动生化仪速率法检测LDH含量。（3）骨髓涂片分析：于髂前或髂后行常规骨髓穿刺、涂片，瑞-姬氏染色，显微镜下行细胞分类。

1.3 统计学处理 所得数据采用SPSS 11.5统计学软件进行处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间差异性比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 血常规检查 112例患者外周血至少一系细胞低于参考值下限。Hb＜60 g/L有17例，～90 g/L有25例，～110 g/L 有 30例，＞110 g/L 有 40例 ；WBC＜2×109/L有 36例，～3×109/L有 54例，～4×109/L有 13例，＞4×109/L 有 9 例；PLT＜30×109/L 有 28 例，～70×109/L有 52例，～100×109/L有 13例，＞100×109/L 有 19例。2.2 骨髓象与血清LDH水平 112例患者骨髓增生极度活跃3例（2.7%），明显活跃23例（20.5%），活跃78例（69.6%），增生低下 8例（7.1%），绝大部分患者骨髓象为增生活跃或明显活跃，增生减低只占少数。粒红比例正常30例（26.8%），粒红比例倒置82例（73.2%）。细胞形态学改变主要是红系增生，粒系和巨核系成熟滞缓。病态造血也较为常见，红系可见成熟红细胞大小不等，有类巨幼变，点彩红细胞，双核早、中幼红细胞；粒系可见核浆发育不平衡，核仁持续不消失，成熟粒细胞颗粒异常，双核粒细胞；巨核系可见小巨核细胞，巨大畸形血小板，巨核细胞退行性变。根据骨髓形态学检查，诊断脾功能亢进77例（68.8%），缺铁性贫血28例（25.0%），巨幼细胞贫血4例（3.6%），再生障碍性贫血2例（1.8%），骨髓增生异常综合征1例（0.9%）。

骨髓不同增生程度患者血清LDH比较：因骨髓增生极度活跃例数过少，不纳入统计分析。血清LDH增生明显活跃组为371.0±39.0 U/L，增生活跃组为 326.0±19.0 U/L，增生低下组为 227.0±27.0 U/L，随着骨髓增生程度的降低，血清LDH水平逐渐下降，组间比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。骨髓不同粒红比例患者血清LDH比较：血清LDH粒红比例正常组为292.0±31.0 U/L，粒红比例倒置组为341.0±33.0 U/L，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨 论

血细胞减少是乙肝肝硬化常见并发症，可累及单系甚至多系血细胞。引起血细胞减少的原因是多方面的，包括脾功能亢进，肝功能损害，免疫系统紊乱，病毒感染直接导致骨髓抑制等。本研究发现，绝大部分患者表现为脾功能亢进和缺铁性贫血。由于肝硬化门脉高压，脾因瘀血而肿大，肿大脾脏对白细胞储存及破坏加速，血小板在脾内淤积而破坏增加，此外血小板减少还可能与脾脏的免疫功能异常有关[3]。肝硬化患者出现贫血有多重原因，由于肝硬化导致肝脏制造凝血因子减少，导致患者出血倾向；肝硬化时肝内纤维组织的沉积导致门静脉血流障碍，从而限制肝脏的增生[4-5]。患者长期纳差，导致营养不良，从而使铁的摄人不足，加之患者一般有门脉高压性胃肠病，使铁的吸收减少。慢性失血又使铁的丧失超过铁的补充量，贮存铁减少。巨幼细胞贫血的发生是由于缺乏叶酸、维生素B12造血原料，肝硬化患者发生再障与骨髓增生异常综合征较少，可能的机制有：乙型肝炎病毒导致骨髓间充质干细胞以及造血调控因子等无法正常发挥作用[6-8]；造血干细胞的增殖、保持干性或者定向分化为髓系干细胞及淋巴系干细胞受阻[9]；乙肝病毒感染引起免疫损伤，造成大量多能干细胞死亡，导致骨髓造血功能衰竭[10]；病毒介导的自身免疫异常（CD4/CD8比值下降）[11]引起肝脏功能不良，对有毒代谢物降解减少，导致多能干细胞缺血、坏死，造血干细胞增殖受抑，从源头减少外周血细胞的生成[12]，最终骨髓造血功能衰竭。

LDH广泛存在于人体各组织中，以肝、心肌、肾、肌肉和红细胞中含量较多。有研究表明，血清LDH水平是某些恶性血液病有价值的预后判断因素之一，如骨髓增生异常综合征（MDS）患者的LDH水平与生存期相关，LDH增高可能是骨髓病态造血、原位溶血导致[13-14]。类似MDS骨髓中出现的各种病态造血，乙肝肝硬化患者中同样可见。本研究发现，增生明显活跃组和增生活跃组LDH水平高于增生减低组，粒红比倒置组LDH水平高于正常组，可见红系增生程度影响LDH水平。由于乙肝病毒及其引起的免疫机制导致骨髓病态造血，尤其是红系病态造血，在骨髓内大量红细胞被破坏，LDH被释放入血，病态红细胞进入外循环内继续遭到破坏，脾功能亢进同样破坏红细胞，乙型肝炎病毒感染后产生大量免疫复合物，引起骨髓微循环障碍，导致正常肝细胞坏死、炎症，并向血清释放LDH，代谢和物质交换障碍，致肝脏再受损害，反过来继续加重骨髓病态造血，导致恶性循环。LDH进行性升高提示肝脏、骨髓损伤持续，预后不良。LDH水平可以反映肝脏损害程度[15]，也可以反映骨髓增生和粒红比例情况，结合骨髓细胞形态学能更全面的了解细胞成熟程度，可用于判断预后。

近年来，肝硬化与骨髓造血系统之间的关系逐渐受到重视。目前，国内外大量基础研究及临床试验已证实骨髓间充质干细胞移植治疗肝硬化的确切疗效，提示骨髓细胞可影响肝硬化的发生和发展，骨髓间充质干细胞功能或数量受损则会影响造血干细胞的干性、归巢以及随后的发育及分化[16]，说明两者关系密切[17-18]。在肝硬化患者出现外周血细胞数值正常或者偏低，而LDH明显增高时，可以考虑进行骨髓细胞学检查，结合血清LDH检测有助于更好地了解病情。