右美托咪定在烧伤后多器官功能障碍综合征中的器官保护作用

田俊英综述；张红艳，郭光华审校

(1、南昌大学医学部，南昌 330006；2、南昌大学第一附属医院烧伤科，南昌 330006)

严重烧伤后由于肠黏膜屏障受损和免疫功能紊乱，导致肠道细菌/内毒素移位[1]，极易发生肠源性感染，并进一步引发脓毒症和多器官功能障碍（MODS），是严重烧伤患者死亡的主要原因。目前MODS临床救治的研究仍未取得重大进展，临床仍以预防为主。MODS患者由于系统性炎症反应和过度氧化应激反应，使机体发生代谢紊乱，同时导致免疫功能受损，因此采取必要的干预措施减轻过度炎症反应，保护重要脏器功能，是避免重症烧伤发展为MODS的重要方法。近年来的研究发现，右美托咪定(Dexmedetomidine，Dex)在临床应用过程中表现出显著的抗炎、免疫调节和器官保护作用，如降低危重症患者的炎性细胞因子水平，缓解患者的肝脏、肾脏、肺脏和肠道损伤等[2，3]。本文将从低容量性休克、内毒性血症、系统性炎症反应等角度对烧伤后MODS的发生发展机制进行分析，并对其防治措施以及Dex在重症烧伤后MODS中对器官的保护作用及可能机制进行综述。

1 烧伤后MODS的发生机制

机体遭受严重烧伤后并发MODS，病死率极高，MODS的发生与烧伤严重程度、烧伤后休克期是否平稳度过以及烧伤后感染程度密切相关。近年具有较大临床意义的MODS的发病机制研究主要集中在系统性炎症反应、免疫功能紊乱、弥漫性内皮细胞损伤、“肠系膜淋巴”假说等，虽然有关烧伤后MODS的发生发展机制仍未统一，但目前国内外学术界较为一致的认识是：烧伤→系统性炎症反应综合症→脓毒症→感染性休克→MODS。剧烈的系统性炎症反应会加重MODS，因此，阻断系统性炎症反应，减轻炎症介质对靶器官的损害对于预防MODS尤为重要。

正常炎性反应是机体完整防御体系的一部分，可以防止组织损伤扩大，促进组织修复。严重创伤和感染因素可以触发初期的炎性反应，随后由于机体产生多种炎性介质所造成的“瀑布效应”，可以使炎性反应扩大甚至失去控制，最终导致以细胞自身性破坏为特征的全身性炎性反应。严重大面积烧伤后，创面大量渗液引发低容量性休克；同时，强烈的应激反应造成肠上皮细胞损害，肠黏膜局部炎性反应刺激肠道相关淋巴组织释放炎性介质，肠道缺血致肠黏膜屏障功能受损，肠道内固有菌群失调，全身免疫系统功能减弱，肠腔内SIgA水平下降，从而导致肠道细菌和内毒素移位，形成菌血症或内毒素血症[4]。肠源性内毒素血症是严重烧伤后多器官功能衰竭的重要原因之一。进入体内的内毒素广泛分布于肝、脾、肺等组织，移位内毒素聚集于局部组织，明显上调主要脏器中脂多糖结合蛋白（LBP）/CD14mRNA的广泛表达，并激活多种TNF-α组织的表达。而组织LBP/CD14mRNA系统表达上调则可增强内毒素对炎症细胞的激活效应，激发炎性细胞因子释放的级联反应。大量炎性介质释放入循环，刺激更多炎性介质瀑布样释放，而内源性抗炎介质又不足以抵消其作用，结果导致系统性炎症反应综合征（SIRS）。因此，MODS的本质不是细菌和毒素直接作用的结果，而是炎性反应失控的结果[5]。严重大面积烧伤后，若未行手术治疗，创面持续存在，坏死组织残留及大量渗液，继发严重感染，对机体造成二次打击，是MODS发生发展的又一因素[6]。

大面积烧伤后造成严重内环境紊乱，导致组织细胞损害，最终引发多器官功能障碍，因此保护肠黏膜屏障功能，阻止内毒素进一步移位进入血液，及早清除坏死组织并有效覆盖创面，减轻全身炎症反应，保护和支持重要器官的功能尤为重要。

2 右美托咪啶研究现状

右美托咪啶(Dexmedetomidine，Dex)是一种新型的高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，由于其具有镇静、镇痛、抗焦虑作用，且交感抑制副作用少，无明显呼吸抑制，使用过程中血流动力学稳定，并能抑制应激反应，已广泛应用于危重症及围手术期患者的镇静或麻醉[7]。近年研究发现Dex同时具有抗炎、免疫调节和器官保护作用，可在细胞、器官和整体水平防止各种有毒物质引起的细胞损害，能够对抗失血性休克、中毒性休克和脓毒症，减轻对包括肝、心、肠、肾、肺在内的多种脏器所造成的损害[8]。诸多基础及临床研究已表明，Dex对感染性休克、脓毒症有较好的治疗作用，可降低患者的系统性炎症水平，减轻机体重要脏器损伤，提高生存率。

2.1 Dex药物特点及作用机制 右美托咪定与α2、α1肾上腺素能受体结合的比例为1620：1，与α2肾上腺素能受体亲和所力为可乐定的8倍，对α2受体有更高的选择性，分布半衰期为6min，消除半衰期为2h，其镇静、镇痛具有剂量依赖性，通过与脑内蓝斑突触前膜的α2肾上腺素能受体结合，抑制突触后膜去甲肾上腺素释放，降低突触后膜的兴奋性，减少中枢交感神经的传出，降低机体应激反应，从而发挥镇静、镇痛及抗焦虑作用，右美托咪定同时具有抑制交感神经活性及维持血流动力学稳定等效应，国内外相关文献研究均证其有较高的安全性目前被广泛应用于重症监护室（Intensive Care Unit，ICU）重症患者的镇静和镇痛[9]。

Dex在围术期镇静、术中辅助麻醉、围术期镇痛等过程中都有良好的应用效果，在全身麻醉过程中使用右美托咪可在较短的时间内发挥镇静作用，并且能对镇静深度进行调节，同时，由于其兼具促进血流动力学稳定性的作用，能对中枢、心血管等产生的交感神经传出效应进行调节，可通过降低血压、心率提高麻醉效果。全麻术后的患者入PACU时给予右美托咪定，患者苏醒期无明显血流动力学波动，血压、心率平稳，可减轻全麻苏醒期拔管反应[10]。近期临床研究[11]表明，Dex无明显呼吸抑制，且应用过程中血流动力学稳定，谵妄发生率低，可缩短机械通气时间，减少ICU住院患者治疗费用。Dex也可用于各种急性疼痛的镇痛处理，并且没有阿片类镇痛药所致的呼吸抑制和胃肠道反应。越来越多的研究报道显示，Dex还可通过抗交感、抑制细胞凋亡、抑制氧化应激及炎症反应等多种途径对重要脏器，如脑、心脏、肾脏和肺脏发挥保护作用。

2.2 右美托咪定对多脏器损伤的保护作用 目前大多数临床医生还不熟悉右美托咪定对器官组织的作用特点，尽管其保护作用机制仍不明确，但大量实验己经表明它对各重要脏器发挥不同程度的保护作用。

2.2.1 肾脏 肾脏对创伤应激反应极为敏感，严重烧伤后因肾脏血管收缩和低灌注，导致肾组织缺血缺氧，肾组织损伤及相关并发症较其他脏器更早出现。已有相关文献报道右美托咪定在肾脏缺血再灌注损伤中具有保护作用，其作用机制与激活α2肾上腺素受体有关。α2受体广泛分布于肾近端、远端小管和肾周围血管，因其激活后可通过减轻肾脏神经的交感作用而抑制抗利尿激素分泌和促进心房利钠肽释放，从而对肾脏发挥保护效应。一项关于小鼠肾脏缺血/再灌注损伤模型的研究结果显示[12]，在体内肾缺血/再灌注损伤后接受Dex治疗，可提供细胞保护，改善肾缺血后肾小管的结构和功能，降低肾缺血再灌注后血浆高迁移率族蛋白1(HMGB-1)的水平；预处理还可抑制肾小管细胞Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)的表达，并推测其可能机制为Dex激活磷酸化丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，抑制HMGB 1释放并降低管状细胞TLR4的表达起到保护肾脏作用；在体外，Dex以剂量依赖性的方式降低人肾近端肾小管细胞(HK2)的死亡，但这种效应能被α2受体拮抗剂阿替帕唑 (Atipamezole)拮抗。该项研究还发现Dex可提高肾切除术后患者的存活率。

重症烧伤后因脓毒血症引发的多器官系统功能障碍是患者死亡的重要原因，约50%的脓毒症患者伴随急性肾衰的发生。脂多糖诱导的脓毒症大鼠血清肌酐、尿素氮水平水平明显升高，肾小管上皮细胞变性、肾小管腔扩张、肾小管间质炎症细胞浸润严重，诊断早期肾损害的敏感标志物KIM-1和HMGB-1的表达增加，血浆炎症因子IL-6、IL-18和TNF-α水平升高。Dex预处理可改善肾功能、减轻肾脏病理损伤，并能抑制KIM-1和HMGB-1的表达，且血浆炎性因子IL-6、IL-18和TNF-α均显著下降，证实Dex通过抑制炎性反应对脓毒症所致的急性肾损伤起到明显的保护作用。但α2-肾上腺素能受体拮抗剂育亨宾（Yohimbine）可逆转所有的保护作用。提示Dex的肾脏保护作用与其激活α2肾上腺素受体产生抗炎作用有关[13]。

2.2.2 心脏 研究显示，重度烧伤所致的多器官功能障碍，以心功能障碍最为明显[14]，心肌损害是严重烧伤后的重要并发症之一。重度烧伤后机体出现强烈的应激反应[15]，在烧伤早期，微血管通透性增加致体液外渗，机体有效循环血量迅速减少，造成组织缺血缺氧，兴奋交感神经系统，诱导机体过度产生氧化自由基、炎性因子、细胞因子，对心肌造成不同程度的损伤[16-18]。心肌损伤可致心脏泵血功能减弱，表现为心输出量减少、心搏骤停、心力衰竭等，不仅引起心功能不全，还可诱发或加重休克，即严重烧伤后早期出现的“休克心”现象[19]，是导致患者发生MODS并增加死亡率的重要原因之一。因此，对于严重烧伤患者心肌缺血缺氧和心肌损害采取有效防治措施对提高重度烧伤患者的生存情况具有重要的临床意义。右美托咪定用于麻醉诱导前，对提高术中血流动力学的稳定性和改善心肌局部缺血具有一定的临床价值[20]。彭晓恩等[21]通过对比分析右美托咪定和磷酸肌酸对重度烧伤患者心肌的保护作用，于术前30分别给予烧伤患者右美托咪定和磷酸肌酸泵入，发现与磷酸肌酸相比，右美托咪定减轻重度烧伤患者心肌损伤的效果更为显著，可有效降低患者血清肌酸激酶同 工 酶 -MB （creatine kinase isozyme-MB，CKMB）、心肌肌钙蛋白 I（cardiac troponin I，cTnI）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平，明显减少机体氧自由基的产生，进一步减轻炎性反应，从而减轻心肌损伤。并且患者术中未出现窦性心动过缓、心房颤动等心血管不良反应，具有较好的安全性。

另有研究证实，Dex可通过激活心肌上α2受体，改善心肌收缩力，降低再灌注所致室性心律失常的发生率，抑制再灌注后血浆去甲肾上腺素浓度的升高，对心肌缺血再灌注损伤产生保护作用，并且这种保护作用是直接作用于心肌而非通过中枢神经系统介导的[22]。许多心脏缺血再灌注损伤动物模型中，使用Dex预处理均显示具有心肌保护作用，其机制尚未完全阐明，推测可能是Dex与心肌α2受体结合后激活了PI3K/Akt和MEK1-2-ERK1/2信号通路，使内皮细胞一氧化氮合酶水平提高，从而改善心肌收缩功能，降低了心肌梗死范围。

Dex也具有潜在抗心律失常作用。右美托咪啶通过增强迷走神经活动抑制肾上腺素引起的室性心律失常(VTS)[23]。大面积烧伤后因创面渗出，醛固酮分泌增加，肠道感染、合成代谢增多等使钾从创面、肾脏及肠道丢失，常易发生低血钾。低血钾时会影响脏器代谢及心肌电生理，可引起各种心律失常，同时，重度烧伤后强烈的应激反应，使血浆中的儿茶酚胺含量剧增也是引起心律失常的重要原因。右美托咪啶能降低兔获得性长QT综合征模型中室性心律失常的发生率，这种作用可能是由于Dex抑制中枢交感神经的同时，激活心肌α2受体抑制心脏去甲肾上腺素的释放引起的[24]。Yoshitomio等[25]证实，Dex降低心肌因缺血再灌注所致室性心律失常作用，不是通过中枢神经系统介导的，而是直接作用于心肌，抑制心肌再灌注后血浆去甲肾上腺素浓度的升高。

2.2.3 脑 近年来有研究表明，Dex对脑损伤有显著神经保护作用[26]。但其具体作用机制尚未阐明。严重烫伤后，脑组织发生一系列病理变化，使神经系统处于抑制状态，严重者可出现精神障碍[27]。大面积深度烧伤可引发中毒性脑病、脑水肿及惊厥，出现脑损害后遗症[28]。Dex目前已广泛用于重症监护室里需要维持镇静的TBI（创伤性脑损伤），其主要作用机制可能是使机体处于“休眠”状态，控制TBI等急性损伤导致的病生理过程，进而抑制]脑水肿的发生[29]。在脑水肿病理进程中，AQP4作为一种水通道蛋白，其上调表达与细胞毒性脑水肿密切相关[30]；而NF-KB是介导炎症反应的重要中间蛋白，可调节促炎蛋白基因的表达[31]。动物模型中[32]，给予不同剂量右美托咪定后TBI小鼠神经功能缺陷评分明显降低，逃避潜伏期也有明显改善，而且右美托咪定剂量为60μg/kg时改善效果尤为明显，这提示在一定剂量范围内，神经保护作用随右美托咪定浓度的增加而加强。实验研究结果显还显示[33]，TBI小鼠脑组织中AQP4和NF-KB表达明显升高，而给予不同剂量右美托咪定处理后二者的表达均有下调，提示右美托咪定可能是通过降低AQP4、NF-KB表达，减轻脑水肿和抑制炎症反应，从而发挥神经保护作用。最近的一项研究也表明右美托咪定可以通过抑制TLR-4/NF-KB通路的表达对脑缺血－再灌注大鼠产生脑保护作用。神经元特异性烯醇化酶(NSE)是神经元损伤的特异性标志酶，与脑损伤严重程度密切相关，而炎性反应又是导致继发性脑损伤的重要因素，脑外伤后脑组织NSE水平显著增高，当脑外伤或其他引起脑缺血缺氧损害时，神经元细胞损伤或坏死越严重，其脑组织、脑脊液或血清NSE水平越高[34]。有研究表明[35]，Dex组脑组织 NSE水平在伤后 6、24、72h比TBI组明显降低，说明Dex能减少TBI时脑组织NSE的产生，减轻继发性脑损伤。

2.2.4 肺 在烧伤面积超过30%TBSA的深度烧伤患者中，ALI（acute lung injury）是最主要的并发症[36]。重症烧伤后一旦出现急性肺损伤，极易进展为急性呼吸窘迫综合征，目前尚缺乏有效的治疗措施阻止和缓解烧伤后ALI的进展。炎症因子如IL-6、IL-10、TNF-α、IL-2 等水平异常引起炎症微环境失衡是导致急性肺损伤的主要原因之一。赵津津等[37]通过建立失血性休克大鼠急性肺损伤模型，采用不同剂量Dex进行干预治疗，发现Dex能减少巨噬细胞分泌 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10 等炎症细胞因子。大剂量Dex可有效降低脂多糖引起急性肺损伤大鼠 BALF 中 TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10水平以及NF-KB阳性细胞数[38]，Dex预处理后肺组织病理损伤明显减轻，其机制可能与Dex激活胆碱能抗炎通路、下调促炎性细胞因子有关。亦有相关研究表明[39]，右美托咪定可能通过抑制HMGB1表达上调，降低CLP诱导的脓毒症模型大鼠体内炎性因子的释放从而减轻肺组织的炎症和水肿。肖如红等[40]研究发现在对大鼠实施缺血/再灌注后，肺组织中的MDA和MPO的含量明显增加，同时炎症因子的表达也增高，而经过Dex预处理，肺组织中的MDA和MPO的含量显著下降，且大鼠肺组织中的p-Akt蛋白表达也下调，证实Dex可通过抑制炎症因子在肺组织的表达发挥抗炎作用，且Akt在Dex抑制肺损伤中炎症反应过程上发挥了一定调控作用。Dex通过激活α2受体使其下游Akt信号通路活化，增加肺组织胞内p-Akt的表达，从而抑制细胞损伤凋亡，是其在肺损伤中发挥保护作用的重要机制之一。

2.2.5 肝脏 肝脏作为机体重要的代谢器官，在创伤后会发生代谢亢进、胰岛素抵抗、脂肪分解作用及肝脏白蛋白生成减少等极为复杂的变化，使肝脏的解毒作用受到影响，若烧伤后延迟复苏，则更易发展为肝衰竭，而肝功能衰竭可能与其他器官功能障碍相互影响，组成多系统器官功能障碍的一部分，最终导致患者死亡。长久以来，肝脏被认为是一个对于缺氧刺激有良好耐受性的器官，然而，研究发现当缺氧等危害刺激持续存在时，即使不合并休克或缺血，肝脏功能也可受损并进一步导致“缺氧性肝炎”的发生[41]。烧伤后因肝血流急剧减少，同时缺氧、中毒及严重感染导致肝细胞水肿及脂肪样变，严重者可出现肝细胞坏死，部分细胞核空化，由于细胞结构遭到破坏，肝细胞胞质中的酶类如ALT，AST及鸟氨酸甲酰转移酶（OCT）大量释放入血。ALT与AST是反应肝细胞有无坏死、特异性强、最常应用的标志酶。相关实验已证实了烧伤后肝脏功能指标ALT，AST升高和肝组织的病理变化增多。有作者利用内毒素诱导建立脓毒血症大鼠模型，发现实验组肝中心静脉淤血、肝窦充血、扩张、门静脉炎症等较对照组减轻，表明右美托咪定在治疗脓毒血症或者其他相关局部和系统炎症疾病致肝功能异常方面，有一定治疗作用。

右美托咪定能够通过一系列途径对心、肺、脑等器官产生保护作用，已被大量研究证实，其机制主要包括抗炎、抗氧化应激、抗细胞凋亡等，随着对右美托咪定作用机制的不断深入研究，右美托咪定有可能为临床治疗重症烧伤所致多器官功能障碍提供新的方法。