阿尔茨海默病发病机制研究概述

陈智雅，张 研

(北京大学 生命科学学院 膜生物学国家重点实验室； 北京大学 麦戈文脑研究所， 北京 100871)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是最常见的神经退行性痴呆，有50%～70%的痴呆症属于此类，预计到2050年患者数量将翻3倍，届时全球将会有约3 600万的痴呆症患者。迄今有关AD的发病机制依然不清楚，也没有可用的新药[1]。转基因动物模型可出现Aβ-淀粉样蛋白、神经炎斑块、神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs)以及突触和退行性改变，但并没有显示出典型表型特征[2]。所以，在这些动物模型中成功的治疗方式在人类中未能成功。

按照淀粉样蛋白沉积假说，淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)经过α、β和γ三种蛋白酶分泌酶处理，由β-分泌酶分解产生致病的Aβ(amyloid β-protein)，α-分泌酶分解为非致病性[3]。早老素1和2(presenilin 1 and 2, PS1和PS2)参与家族性AD。不溶性Aβ形成衰老斑块，被认为是造成神经元死亡的独立机制[3]。NFT由过度磷酸化的tau蛋白形成，兴奋性毒性、Aβ寡聚体富集在突触后tau蛋白和apoE4、Aβ、α突触核蛋白同时相互作用等都还是假设。第19号染色体上APOE基因也被认为是迟发型AD的危险因素[4]。第9号染色体上的泛素蛋白1(UBQLN1)和分拣蛋白相关受体1(SORL1)也参与APP的循环[5]。但是，在这些领域的研究还没有取得令人满意的结果。

基于“人细胞模型”已尝试包括使用诱导性多能干细胞(iPSC)、成像和计算模型、生活方式的因素、连接组学、蛋白质组学、脂质组学、代谢组学、营养基因组学和表观遗传学等，都无法很好地对应到AD的发病机制上。年龄、生理和心理活动、社会经济、教育和环境因素、污染物、农药和杀虫剂和代谢等多因素皆可导致疾病预后不良[6]。

有人尝试过使用非哺乳动物模型如盘基网柄菌(Dictyosteliumdiscoideum)做基础研究，但无法在多重混杂的因素中确定因果关系；基于体液的数据容易受到技术、运输等条件变化的影响，储存因素也受到死后/生前状态和体内/体外实验的影响；至于iPSC的研究，不仅无法充分反映AD病理，而且要具有很强的专业知识，花费大量的费用和时间，生物样本库保存AD患者的成纤维细胞也有这个问题[1]。

成像技术在分析AD相关的神经网络变化过程中应用越来越广，但观察到脑萎缩不代表可以诊断痴呆，还需结合其他临床症状综合考虑[7]。内侧颞叶萎缩有助于区分AD[8]和其他痴呆症，如不对称的额颞顶叶萎缩提示颗粒体蛋白前体突变[8]。AD一般特征为早期内侧颞叶萎缩，而弥漫性路易体病(diffuse Lewy body disease, DLBD)则没有这一特征。需要注意的是，这种特殊的影像学区别只适用于疾病的早期阶段，当疾病继续进展，则需要用多巴胺转运蛋白成像区分DLBD与AD[9]。前颞叶的局灶性萎缩可以在海马、海马回和杏仁核的双侧看到tau蛋白突变型微管相关蛋白的减少；行为变异额颞叶痴呆(frontotemporal dementia, FTD)也可能显示双侧颞中期萎缩，与AD有相似之处。因此，诊断需要结合临床表现。

总的来说，目前针对老年痴呆症的研究效果不尽如人意，投资回报微乎其微，这迫使我们去探索新的研究途径，以及因人而异的个体化治疗方案。

1 AD的临床分型和发病机制

AD临床上分为早发型AD(<65岁，也称为家族型AD，familial AD，FAD)和晚发型或散发型AD(>65岁,sporadic AD，SAD)，细胞外Aβ斑块和细胞内NFT是两个关键的生化特征。在AD患者中，APP被α和γ分泌酶依次切断并转化为血液中循环进入细胞的不溶性产物[10]。Tau蛋白的非典型超磷酸化、微管相关蛋白支持的细胞骨架结构和调节功能障碍导致NFTs形成，从而导致蛋白激酶的激活和细胞凋亡[11]。目前认为，Aβ-APP、第1号染色体上的PS1和第21号染色体上的PS2基因都与FAD相关[12]。蛋白质、葡萄糖、胆固醇的异常代谢，以及泛素蛋白酶通路中蛋白质抑制失败触发细胞凋亡，并增加NFT形成。神经节苷脂代谢能力的不足促使APP前体转化为有毒的不溶性Aβ，tau蛋白的异常合成导致糖代谢异常以及细胞因子、活性氧和神经系统炎性反应的增加，很显然，大脑和其他系统一样拥有免疫防御能力[12]。膜攻击复合物的产生上调了复杂的防御蛋白表达和调节作用，形成淀粉样蛋白。它可以引起炎性反应、tau蛋白的磷酸化、氧化应激、钙平衡变化、突触消失、胆碱能功能障碍等，其他神经递质如5-羟色胺和去甲肾上腺素的干扰均导致神经细胞凋亡[12]。

2 AD的临床表现

由于没有被普遍接受的生物学、放射学或病理学标记物，AD的诊断及其病因分析存在很大争议。患者在一天中出现症状的先后顺序及其变化过程非常重要，认知记忆、行为相关症状、遗忘性发作的特征、视觉空间问题以及日常生活有关的异常情况，这些病史都应该详细描述。

值得注意的是，急性非遗忘性起病、年龄<40岁、进展迅速的患者并不少见[13]，因此，其病理学依据不能作为诊断的明确指标。患者通常重复提问、忘记预约或转达的信息、忘记最近阅读的内容、词汇查找和命名困难、视觉空间方向迷失导致迷路、对后来熟悉的环境感到陌生、使用熟悉的物体变得困难等，这些行为的变化可视为疾病进展。抑郁、冷漠、睡眠障碍和食欲不振等症状也不罕见，患者亦可表现出焦虑、偏执、妄想、幻视和错误认定等症状，晚期还会出现性抑制和社会不当行为[13]。

3 AD量化工具的进展

大部分量化工具缺乏敏感性和特异性，导致诊断时间的延滞。大多数治疗方案只有在早期、联合多学科才有效。嘴侧痴呆改变了额叶皮质下回路，尾侧痴呆在早期阶段不会发生这类改变，因此，默认模式网络在参与这两种情况时表现出不同的模式。研究者分析了这两组疾病的静息运动阈值(RMT)、中枢运动传导(CMCT)和沉默时间(SP)；大部分AD患者显示RMT降低，但在FTD患者中CMCT相对正常[14]；两组的SP均有显著降低，说明皮质兴奋性增加、抑制减少[14]。这可能意味着神经递质存在早期变化，特别是γ-氨基丁酸(GABA)和乙酰胆碱(ACh)，如进行大规模筛查，这两种物质可能作为AD患者的生物标记物，将成为GABA激动剂等新的治疗选择[14]。

另有一项针对这两组患者自主功能参与情况的研究，其原理与中枢自主神经系统的退行性过程有关，因为在AD中耗竭的ACh在自主神经系统中很重要。研究发现AD和FTD患者都有交感神经的支配，但仅在AD中发现副交感神经抑制，这一观察结果可能成为区分这两种疾病的早期标志，也可解释突然不明原因死亡等[15]。

除此之外，在试图寻找价格便宜的生物标志时，研究者还对FTD和AD这两种类型痴呆患者的皮质进行了长循环反射(LLR2)的研究。在FTD组中一直观察到LLR2的缺失，而AD没有[16]，分析原因可是由于额叶皮质下回路的分解，这可能成为早期区分FTD和AD的生物标志物[17]。

一项对平衡和步伐在这两类痴呆中的差异性研究发现，FTD和AD在单一和双重任务中均有平衡和步态缺陷[17]，双重任务测试有助于发现这些领域的细微异常。另外，有研究还描述了一个独特现象——镜像失认症，即将自己误认为另一个人。

一项关于农村地区AD的研究比较了视觉量化脑电图(EEG)和总体脑电图评分(GTES)，发现痴呆严重程度和全脑灰质体积之间存在显著相关性，但与GTES的比例和体积评分相关性不显著[18]。

4 AD评估系统

临床简易心理状态评估、时钟绘图测试、功能活动问卷和老年抑郁量表通常用于评估神经心理学状态及相关问题。有报道海马和全脑体积评估的系列评估与临床的恶性程度相关，研究者可用此参数评估对治疗的反应。磁共振成像(MRI)和正电子发射断层扫描(PET)可以显示大脑的变化，但因缺乏纵向数据且成本过高，使之无法常规使用与普及。脑脊液中Aβ和tau蛋白的含量在其他神经退行性疾病中也是不正常的，因此缺乏特异性。但是，血液和血浆中的蛋白质组学研究可能会有所帮助。

5 可供选择的治疗方案

目前可用的治疗方法只能在一定时期内改善症状，但不能改变疾病的进程，在很少数的情况下，能出现日常生活、行为和全身功能的改善。常用药物有乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂、丁酰胆碱酯酶(ChE)抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)抑制剂。在转基因动物中，尝试了针对β-淀粉样蛋白疫苗以及β和γ分泌酶抑制剂，但均未得到理想的结果[19]。如无感染、疼痛、便秘、骨折和药物成瘾等情况，可用非典型的精神安定药、抗惊厥药和苯二氮卓类药物来治疗躁动、抑郁和焦虑症；加兰他敏可以通过抑制ChE诱导Ach的释放，刺激AchR，可用于轻度AD；卡巴拉汀抑制AchE和丁酰胆碱酯酶，可用于轻度患者；多奈哌齐试验未能证明其有效性[20]；美金刚胺是一种非竞争性的NMDA受体拮抗剂，能够减少Aβ的产生，降低tau蛋白的过度磷酸化和改善突触功能障碍；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗抑郁症；苯二氮卓类药物治疗焦虑症；精神安定药治疗攻击行为。

6 干细胞在AD治疗中的作用

干细胞具有神经发育能力，用于AD治疗研究的有神经干细胞、间充质干细胞、胚胎干细胞和诱导多能干细胞4种不同类型的干细胞。其中，神经干细胞表现出对各种神经细胞的自我更新和分化，并有可能成为潜在的治疗选择[21]。对部分患者的血浆置换研究发现血浆中Aβ1- 42水平降低，脑脊液中Aβ1- 42水平升高，虽然他们仍存在行为问题，但记忆和语言等认知功能显示出持续改善。

7 AD的预防

AD疫苗尚未研发成功。睡眠呼吸障碍、脑外伤、脑血管意外等可引起AD的病理学改变，应避免药物滥用和久坐等不良生活方式，鼓励身心的交流活动，多食用富含神经保护性抗氧化剂的食物，避免使用人造增味剂。慢波睡眠与代谢废物清除有关，会增加淀粉样蛋白的积累[34]，因此，要保持良好的睡眠习惯。但无论如何，预防AD的最终方法尚未可知。

8 结论

AD患者随着社会预期寿命的增加而增加。迄今还没有确切的预防方法，尚无有效的早期诊断工具和治疗选择，通过教育照护者疾病相关的症状学知识、区分药物和非药物症状等方式，可能减轻他们的负担。可用的神经影像技术和神经心理学评估工具仍证据不明确，因此大多数患者在确诊时已属中度至重度。明确的几种神经病理学靶点药物试验结果并不令人满意。因此，当前我们迫切需要用于早期诊断的操作简单、获取容易、灵敏性高的多模式生物标志物，以及有效的疾病修饰药物(靶向正确的病理机制)。因此，无论是诊断或是治疗，我们都需要全新的突破。

参考文献：

[1] Pistollato F, Ohayon EL, Lam A,etal. Alzheimer disease research in the 21st century: Past and current failures, new perspectives and funding priorities[J]. Oncotarget, 2016, 7: 38999- 39016.

[2] Chaney A, Bauer M, Bochicchio D,etal. Longitudinal investigation of neuroinflammation and metabolite profiles in the APPswe ×PS1Δe9 transgenic mouse model of Alzheimer’s disease[J]. Neurochemistry, 2017. 10.1111/jnc.14251.

[3] Stancu IC, Vasconcelos B, Terwel D,etal. Models of β-amyloid induced Tau-pathology: the long and “folded” road to understand the mechanism[J]. Mol Neurodegeneration, 2014, 9:51.doi:10.1186/1750- 1326- 9- 51.

[4] Lautner R, Insel PS, Skillbäck T,etal. Preclinical effects of APOE, ε4 on cerebrospinal fluid Aβ42 concentrations[J]. Alzheimers Res Ther, 2017, 9:87.doi:10.1186/s13195- 017- 0313- 3.

[5] Gentier RJ, van Leeuwen FW. Misframed ubiquitin and impaired protein quality control: an early event in Alzheimer’s disease[J]. Front Mol Neurosci, 2015, 8:47.doi:10.3389/fnmol.2015.00047.

[6] Yegambaram M, Manivannan B, Beach TG,etal. Role of environmental contaminants in the etiology of Alzheimer’s disease: A review [J]. Curr Alzheimer Res, 2015, 12: 116- 146.

[7] Harper L, Barkhof F, Scheltens P,etal. An algorithmic approach to structural imaging in dementia.[J]. J Neurol Neurosurg Psych, 2014, 85:692- 698.

[8] Carrillo MC, Sanders CA, Katz RG. Maximizing the Alzheimer’s disease neuroimaging initiative II[J]. Alzheimers Dementia, 2009, 5:271- 275.

[9] Bugiani O, Murrell JR, Giaccone G,etal. Frontotem-poral dementia and corticobasal degeneration in a family with a P301S mutation in tau.[J]. J Neuropathol Exper Neurol, 1999, 58:667- 677.

[10] Jean-Louis T, Rockwell P, Figueiredo-Pereira ME. Prostaglandin J2 promotes O-GlcNAcylation raising APP processing by α and β-secretases: relevance to Alzheimer’s disease[J]. Neurobiol Aging, 2017, 62:130- 145.

[11] Jan AT, Azam M, Rahman S,etal. Perspective insights into disease progression, diagnostics, and therapeutic approaches in Alzheimer’s disease: a judicious update.[J]. Front Aging Neurosci, 2017, 9:356.doi:10.3389/fnagi.2017.00356.

[12] Ryan NS, Rossor MN. Correlating familial Alzheimer’s disease gene mutations with clinical phenotype[J]. Biomarkers Med, 2010, 4:99- 112.

[13] Chandra SR, Pai AR, Wahatule R,etal. Syndromes of rapidly progressive cognitive decline-our experience[J]. J Neurosci Rural Pract, 2017, 8:66- 71.

[14] Gregor IT, Chandra SR, Nagaraju BC. Transcranial magnetic stimulation in patients with early cortical dementia: A pilot study[J]. Ann Indian Acad Neurol, 2013, 16:619- 622.

[15] Issac TG, Chandra SR, Gupta N,etal. Autonomic dysfunction: A comparative study of patients with Alzheimer’s and frontotemporal dementia- A pilot study.[J]. J Neurosci Rural Pract, 2017, 8:84- 88.

[16] Chandra SR, Isaac TG, Mane M,etal. Long loop reflex 2 in patients with cortical dementias: a pilot study[J]. Indian J Psychol Med, 2017, 39:164- 168.

[17] Velayutham S, Chandra S, Bharath S,etal. Quantitative balance and gait measurement in patients with frontotemporal dementia and Alzheimer diseases: a pilot study[J]. Indian J Psychol Med, 2017, 39:176- 182.

[18] Kumar R, Chandra S, Kulkarni G,etal. Use of Jonkman score for visual quantification of electroencephalography as a tool to assess disease severity in cortical dementias:[J]. Indian J Psychol Med, 2017, 39:122- 130.

[19] Hock C, Konietzko U, Papassotiropoulos A,etal. Generation of antibodies specific for beta-amyloid by vaccination of patients with Alzheimer disease[J]. Nat Med, 2002, 8:1270- 1275.

[20] Lee HJ, Lee JK, Lee H,etal. The therapeutic potential of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells in Alzheimer’s disease[J]. Neurosci Lett, 2010, 481:30- 35.

[21] Boada M, Anaya F, Ortiz P,etal. Efficacy and safety of plasma exchange with 5% albumin to modify cerebrospinal fluid and plasma amyloid-β concentrations and cognition outcomes in Alzheimer’s disease patients: a multicenter, randomized, controlled clinical trial[J]. J Alzheimers Dis, 2016, 56:129- 143.

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生气与过劳是诱发心脏病发作主因

据美国WebMD医学新闻网(2016- 10- 14)报道，最新研究指出，极度生气与过度身体疲劳会诱发某些人第一次的心脏病发作。

在这篇针对12 000多例所做的研究中，激烈的动作与强烈的情绪似乎都会让患者之后1 h内心脏病发作的概率加倍；当人们同时心烦意乱与非常努力时，风险更可能增加约3倍。

美国心脏协会发言人Barry Jacobs认为，这证明了极度愤怒对患者本人或是对其他人都不是一件好事。

他指出，依生物学来看，强烈的情绪或动作会让血压与心跳上升，造成血管收缩，接着可能会造成阻塞动脉的血块破裂，阻断流向心脏的血流，促使心脏病发作。

然而，研究人员认为，人们每天都会面对生气或过劳这类“外部诱发因素”，但不一定会死于心脏病发作，因此，可能是这些诱发因素只对有动脉硬块的人才会有作用。

过劳的研究结果并未否定规律运动的重要性，大家都知道运动有许多长期的健康益处，包括降低心脏病的风险。但专家建议，不管是情绪上或是身体上都应该避免“极度”。

研究结果刊登在2016- 10- 11《循环》。

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