CTRP3在冠心病相关疾病中的研究进展

杨铠榕 周静 宋延彬 综述 刘卫生 审校

(延安大学附属医院，陕西 延安 716000)

在外周组织中，脂肪组织有两个重要作用：作为三酰甘油的主要储存库和作为分泌活性多肽激素进入循环的内分泌器官。脂肪衍生的分泌蛋白统称为脂肪因子。C1q肿瘤坏死因子相关蛋白(C1q/tumor necrosis factor-related proteins,CTRPs)家族由结构高度保守与脂联素结构类似的一组蛋白组成。CTRPs组织分布广泛，其生物学功能丰富，参与调节机体多项生理或病理过程，如物质代谢、血管扩张、炎性反应等[1]。CTRP3是该家族成员之一，即人CTRP3(CORS26/cartducin、cartonectin)，由脂肪细胞和脂肪基质细胞及其他组织表达。人血清中的CTRP3水平与腰围、血压、空腹血糖、三酰甘油和胆固醇负相关，并与多种心血管及代谢性疾病密切相关。现就其在冠心病及其各危险因素中的作用做一综述。

1 CTRP3的结构与功能

CTRP3的结构独特，由4个不同的结构域组成：指导蛋白分泌的信号肽、一个或多个保守Cys残基的N末端结构域、可变数目Gly-X-Y重复的胶原样结构域和C末端球状C1q结构域[2]。CTRP3 C末端的结构域是与其他受体或蛋白相互结合的区域，在CTRP家族中高度保守。质谱分析显示，所有C1q家族的成员，均可形成三聚体，并进一步组装成更高级的六聚体和十八聚体复合物。CTRP3也可通过保守的N末端Cys残基组装形成多聚复合物。CTRP3有2个亚型：CTRP3A和CTRP3B。在人类血清中，CTRP3A和CTRP3B同时存在，但在小鼠血清中主要以CTRP3A的形式存在。在人血浆中，CTRP3水平要比脂联素循环(10～30 μg/mL)少1～2个数量级。在人和小鼠血清中，CTRP3的表达和循环水平显示性别二态性模式，且随代谢状态的改变而发生变化，在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，CTRP3循环水平降低[3]。CTRP3可通过5’一磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)依赖性信号途径在脑内出血后减轻脑损伤[4]，通过抑制转化生长因子-β1诱导的肝星状细胞的增殖和迁移减少肝纤维化[5]，还可通过抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR1)-Ras/PI3K/Akt信号传导的生长抑制途径来保护软骨细胞免受白介素(IL)-1β诱导的损伤，表明其潜在的抗骨质疏松作用[6]，并在脉管系统和心脏中具有非代谢功能。

2 CTRP3与冠心病

CTRP已被证明对心血管系统疾病有不同的生物学影响[7]。其中，CTRP3与代谢和血管疾病有关，且那些疾病均是冠心病危险因素。 2012年孙阳等的研究表明，CTRP3的表达和产生在心肌梗死后大大减少；CTRP3可通过减少远端区域间质纤维化、增加局部缺血区域心肌细胞存活/再生、增强梗死边界区血运重建和减少细胞凋亡而减弱缺血后病理重构；补充CTRP3可改善并恢复心肌梗死后的心脏功能；CTRP3促进血管生成作用是通过涉及Akt-HIF1α-VEGF信号传导的心肌细胞-内皮细胞通路来实现的[8]。该研究提供了第一个直接证据表明CTRP3是具有强抗重构和心脏保护性能的脂肪因子，表明CTRP3可能成为减弱缺血后心脏重构，改善心脏功能新的治疗目标。Choi等[9]的人体研究与孙阳等的动物研究一致，结果显示，与对照受试者相比，急性冠脉综合征或稳定型心绞痛患者中的CTRP3水平显著降低。国内研究[10]证实，在心肌梗死的早期阶段,与未能形成侧支循环的患者相比，血清CTRP3的水平在形成良好侧支循环的患者中显著增加，CTRP3表达水平与冠状动脉病变严重程度呈负相关；表明CTRP3基础表达水平的升高对于心肌梗死的早期阶段形成侧支循环具有重要意义，CTRP3水平受冠状动脉病变严重程度的影响，并参与或促进冠状动脉侧支形成；这可能为早期急性冠脉综合征的治疗提供了新的途径。由此证实CTRP3是冠状动脉狭窄程度的指标，低水平的CTRP3可能意味着更严重的动脉粥样硬化和冠状动脉管腔的狭窄。冯寒等[11-12]的系列研究表明: CTRP3可通过激活AMPK抑制转化生长因子-β1通路抑制肌成纤维细胞表型转化，进而抑制心肌梗死大鼠的心肌纤维化；并通过AMPK/PGC-1α依赖性信号通路促进心肌细胞线粒体生物生成。而伏睿臻等提出间歇运动可通过激活心肌CTRP3-Akt通路促进心肌梗死大鼠血管再生[13]。而Fadaei等[14]的研究则证明了较低的循环水平的CTRP3和CTRP13与增加的冠心病和2型糖尿病(T2DM)的风险相关。线粒体生物合成对于维持线粒体功能和细胞稳态至关重要。Zhang等[15]的研究得出结论：CTRP3通过AMPK/PGC-1α途径促进心肌细胞中的线粒体生物合成，CTRP3是线粒体生物合成的内源调节剂，可通过改善线粒体功能障碍来保护心肌细胞。

3 CTRP与冠心病相关疾病

3.1 肥胖

肥胖被认为是心血管疾病最重要的危险因素之一。CTRP3可通过抑制参与三酰甘油合成(GPAT、AGPAT和DGAT)酶的表达来降低肝脏三酰甘油含量，通过调节三酰甘油代谢减弱饮食诱导的肝脂肪变性[16]，表明CTRP3可能是脂质代谢以及葡萄糖代谢的重要调节剂。最近的体外研究已证明重组CTRP3在减弱脂多糖诱导的全身性炎症中的抗炎作用，且在饮食诱导的肥胖小鼠中的循环水平较低[17]。Wolf 等[18]在其包含多个种族的人群的人体研究中发现，在肥胖个体中，CTRP3水平显著降低，并且与肥胖人群中的瘦素水平负相关。体重指数是CTRP3水平的预测因子，即使在控制潜在混杂因素(包括年龄、种族和性别)后也是如此。Wolf的另一项研究也表明，CTRP3是一种有益的代谢激素，具有抗炎性质，其循环水平在促炎性肥胖状态下下调[19]。另一项基于增益和功能损失的小鼠模型的研究确定了CTRP3在饮食诱导的肥胖症及胰岛素抵抗相关的慢性和全身性炎症中的免疫调节作用[20]。

3.2 高血压

根据世界卫生组织的数据，一般人群的高血压患病率为30%～45%，随年龄增长而增加。预计2025年，高血压的成年人数将增加60%。高血压发生率的显著增加与当今社会人们的生活方式及饮食结构的改变密切相关，其发病的危险因素除遗传、高盐高脂饮食、吸烟、精神压力外，还包括肥胖、糖尿病等。重庆医科大学第二附属医院[21]的一项发表于《BioMed Central》的研究得出结论：CTRP3作为脂肪因子，是影响血压和胰岛素抵抗的独立因素，与胰岛素抵抗、糖脂代谢和性别密切相关；CTRP3是高血压的独立危险因素，其与高血压的发病密切相关。因此，它可能在肥胖和高血压的机制中发挥实质性的病理生理作用。

3.3 T2DM

T2DM是一种慢性疾病，其特征在于胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍。肥胖个体中一些脂肪因子的异常表达和分泌与胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍的发展密切相关，其逐渐进展并最终导致T2DM的发病。Peterson等[16]通过在正常和胰岛素抵抗的ob/ob小鼠中使用重组蛋白质，使血浆CTRP3水平升高3倍而降低了葡萄糖水平，其机制可能与通过上调Akt、抑制葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶在肝脏中的表达有关。体内研究[22]发现，在高脂肪饮食加低剂量链脲霉素(STZ)腹腔注射诱导的T2DM大鼠模型中，内脏脂肪组织中的CTRP3的mRNA和蛋白表达在胰岛素抵抗、T2DM的病理阶段逐渐降低，而Ex-4(一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂)增加了这些动物中CTRP3的表达并改善了它们的胰岛素敏感性。另一项研究[23]通过在腹腔注射STZ以便在大鼠中诱导糖尿病，并在STZ注射后12周，使用腺相关病毒系统实现心肌细胞特异性CTRP3过表达。结果显示：糖尿病大鼠心脏中CTRP3表达显著降低；在基线时敲除心肌细胞中的CTRP3可导致体外氧化损伤，炎症和凋亡增加；而心肌细胞特异性过表达CTRP3可降低大鼠氧化应激和炎症，减弱心肌细胞死亡和改善心脏功能；其作用机理与CTRP3在H9C2细胞中显著激活AMPKα和Akt有关。证明CTRP3通过激活AMPKα途径而延缓甚至避免糖尿病心肌病的发生发展且CTRP3具有治疗糖尿病心肌病的治疗潜力。国内研究[24]通过检测糖尿病前期和新诊断的T2DM受试者血浆中CTRP3水平，发现血浆CTRP3水平在具有糖尿病前期和新诊断的T2DM的受试者中较低，循环CTRP3可能是预测糖尿病前期和T2DM的生物标志物。可见，增加循环CTRP3水平的cartonectin和/或药理学试剂或可成为治疗T2DM患者新的治疗领域。

3.4 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是动脉硬化中最常见、最重要的一种，是由变性脂蛋白、巨噬细胞和动脉壁的正常细胞成分的相互作用引起的慢性炎症过程。越来越多的证据表明各种脂肪因子直接参与动脉粥样硬化的过程。Kopp等[25]的体内观察证明了重组CTRP3蛋白可抑制分离自健康供体的原代人巨噬细胞释放肿瘤坏死因子-α的能力，通过抑制脂多糖与Toll样受体4的结合以及降低单核细胞中的肿瘤坏死因子-α和IL-6分泌而表现出有效的抗炎性质，而这种抗炎作用在T2DM患者中丧失。研究发现[26]，CTRP3 可促进血管壁平滑肌细胞的增殖和迁移，在血管再通后内膜增生和再狭窄发展的过程中起重要作用。此作用可能是通过自分泌和旁分泌激活细胞外基质信号调节激酶1/2和p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路实现的。另有研究在人动脉粥样硬化斑块中发现大量钙化结节，同时存在CTRP3的表达，提示CTRP3与血管钙化有一定关联。体外实验发现[27]，CTRP3促进血管平滑肌钙化呈时间和剂量依耐性。以上研究表明，CTRP3可促进血管平滑肌细胞的增殖和血管钙化，参与了动脉粥样硬化的过程。

综上，CTRP3在肥胖、高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病的发展过程中起到了重要作用。虽然其机制尚未完全阐明，但随着对CTRP家族更深一步的认识，确信CTRP3可为临床诊治代谢综合征、肥胖相关炎性疾病、冠心病、心力衰竭等提供新的思路。

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