抑郁症合并失眠：现象学、机制和治疗

史尧胜

失眠和抑郁症关系的描述可以追溯到现代精神病学的创始人克雷丕林；但在过去的十多年里，其概念已经发生了根本性的变化，失眠作为抑郁症症状的传统概念受到质疑。基于临床观察显示，一方面失眠经常在抑郁症首次发作之前出现；另一方面，即使经过充分的抗抑郁治疗，许多抑郁症患者的失眠症状可能会持续到抑郁缓解之后。此外，失眠增加抑郁症复燃和复发的风险，且与抗抑郁剂治疗失败、较差的生活质量、自杀风险增加等有关。失眠对抑郁症的临床影响是显著的，然而，两者之间的关系至今尚不清楚。笔者复习了近年来的有关文献，就失眠与抑郁症的关系、两者共存的机制和治疗综述如下。

1 抑郁症合并失眠的现象学

1.1 抑郁症是失眠的可能病因 睡眠改变是抑郁症患者最常见的临床主诉和最一致的生物学改变。这些改变包括快速眼动睡眠（REM）潜伏期缩短、首个REM期时程延长、REM密度增加及慢波睡眠衰减。有研究发现，抑郁症患者伴随睡眠连续性紊乱的比例达到90%。抑郁症序贯治疗（STAR*D）研究发现，失眠症状在抑郁症中的发生率达84.7%，其中最常见的失眠类型是夜间中段失眠（13.5%）。失眠可能是抑郁症发病或复发的前驱症状。

1.2 失眠是抑郁症发病、复燃及复发的风险因素上世纪九十年代末，美国国立精神卫生研究所（NIMH）流行病学监测区对7 954名成人在1年内进行了两次调查，发现第1次访谈时有失眠的人群中，14%在1年后患上了抑郁症。这项研究首次强调了睡眠障碍与抑郁症的紧密联系。一项前瞻性研究追踪了1000名男医学生，这些学生在20世纪50年代和60年代医学院学习期间曾有失眠主诉，在90年代随访时他们患抑郁症的风险增加了2倍。Yokoyama等评估了不同失眠类型对随后抑郁症的影响，发现老年人（＞65岁）的入睡困难可预测3年后的抑郁症，而早醒和睡眠维持困难则无预测作用。Baglioni等对1980年1月至2010年2月间发表的21项研究进行了荟萃分析，发现失眠患者患抑郁症的风险是没有睡眠障碍者的2倍（OR=2.1）。同时，对不同年龄组的分析显示，在儿童青少年、工作年龄人群和老年人中，失眠对预测随后抑郁的影响是相似的。

持续性失眠是临床缓解或部分缓解患者最常见的残留症状之一，残留失眠导致随后抑郁复燃和复发的风险更大。Dombrovski等发现包括失眠在内的主观睡眠问题是早期复发的预测因素。自我报告的睡眠障碍不仅可以在纵向病程中预测抑郁发作或复发，也代表了抑郁症的脆弱性。因此，对睡眠状态的定期检测可能会允许在完全临床综合征发生之前进行干预，这种干预可能会延迟或阻止抑郁的发作，或降低抑郁发作强度。

1.3 失眠加重抑郁症的病情和自杀风险 主观报告的睡眠紊乱严重程度与总体抑郁严重程度和生活质量较差有关。睡眠不良的负面结果可能对抑郁症患者造成负面影响。换句话说，有失眠的抑郁症患者可能病情更严重，这不仅是因为失眠症本身造成的，还可能是由于失眠加剧了抑郁症的其他症状。McCall等总结了15项年轻成人或老年人睡眠障碍与自杀观念、自杀企图或自杀死亡关系的研究（其中有8项研究涉及抑郁症人群），结果发现失眠是与自杀意念或企图相关的最常见的睡眠障碍。Bjorngaard等的1项为期20年的前瞻性研究评估了睡眠问题与自杀风险的关系，研究包括7 500名挪威人（基线平均年龄49.6岁，SD=17.6，51%为女性），结果显示常常有睡眠困难主诉可能是随后自杀风险的重要标记，尤其是共病焦虑、抑郁和当前饮酒。

2 失眠与抑郁症共同的生物学机制

有人推测，睡眠变化可能与抑郁发作的发病机制高度相关。现有假设包括生活不良事件的作用、压力调节和炎症机制、神经递质改变[尤其是5-羟色胺（5-HT）]、神经可塑性减弱等。

2.1 5-HT神经递质功能异常 5-HT能系统对睡眠-觉醒周期具有双重作用，既可促进觉醒发生，又是产生NREM睡眠的必备条件。动物研究中，中缝核5-HT能神经元受损或5-HT合成不足时，脑内5-HT水平下降可引发不同程度的失眠，而补充5-羟色氨酸则可恢复睡眠。中缝核头部5-HT能神经元与NREM的产生和维持有关，而中缝核尾部的5-HT能神经元则可触发 REM。觉醒期5-HT能神经元兴奋性较高，睡眠期则较低；5-HT能对睡眠-觉醒周期的作用与昼夜时差相关。研究还发现：5-HT转运体功能低下参与了抑郁相关睡眠紊乱的介导，中枢5-HT转运体功能异常（短臂5-HT转运体）是睡眠潜伏期紊乱的独立风险因素；抑郁和失眠之间可能存在共享的基因易感性，但仍有待进一步探讨。

2.2 谷氨酸神经递质功能异常 谷氨酸信号在睡眠中也起着重要作用，尤其是NREM睡眠期的丘脑皮层慢波振荡。谷氨酸缺乏也与抑郁有关。研究发现谷氨酸通过脑源性神经生长因子介导，有一种神经保护作用，低水平的谷氨酸可导致负责情绪的大脑区域的细胞死亡。一些抗抑郁剂，尤其是SSRIs，如氟西汀对-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPA）亚型有阳性变构作用。

2.3 应激与HPA轴活化 应激干扰脑源性神经营养因子（BDNF）的基因调控，海马内BDNF水平下降，导致海马神经元可塑性异常和神经增殖降低，海马体积缩小，神经树突减少及神经元萎缩。应激造成的海马神经元损伤导致其对 HPA轴抑制作用降低，使HPA轴兴奋性持续增强，大大增高了抑郁发生的危险性。HPA轴的活化同时引起机体 NREM睡眠期缩短以及REM睡眠增强。

3 抑郁症合并失眠的治疗

针对抑郁和失眠相互影响，因此通常需联合治疗。抑郁症合并失眠的理想治疗应具有持久的效果，在改善失眠的同时不与抗抑郁剂产生相互作用或加重副反应。3种最常见的策略用于抑郁症合并失眠患者的临床管理。第1种方法是选择具有镇静和/或改善睡眠连续性的抗抑郁药物，如阿米替林、曲唑酮、奈法唑酮、米氮平及多塞平等。第 2种方法是在SSRIs的基础上合用镇静催眠药，镇静催眠药可改善抑郁症患者的睡眠，而不妨碍短期抗抑郁反应。有研究分别给予545例患者氟西汀联合右佐匹克隆和氟西汀联合安慰剂治疗，发现50%接受氟西汀联合右佐匹克隆的患者在治疗结束时没有临床意义上的失眠，而氟西汀加安慰剂组为33%。第3种方法是失眠认知行为疗法（CBT-I），其是一种针对失眠症的非药理学干预，对抑郁背景下的失眠治疗很有魅力。Manber等初步研究表明，在抗抑郁剂治疗（艾司西酞普兰）的基础上联合基于症状的短程（7次）CBT-I可显著改善抑郁症状和失眠。

睡眠质量影响抑郁症发作频率、严重程度和持续时间以及预后。因此，睡眠相关症状的早期干预可能是预防和治疗抑郁症的重要措施。(参考文献略，读者需要可向编辑部索取)