心房颤动基质的研究进展

林静 综述 尹晓盟,2 审校

(1.大连医科大学附属第一医院，辽宁 大连 116011； 2.大连医科大学附属第一医院心内科，辽宁 大连 116011)

1 概述

目前研究认为，肺静脉起源的异位兴奋灶只是心房颤动形成的触发成分，而心房颤动得以维持有赖于心房基质的形成。Lin等[1]发现随着心房颤动进展，左房内膜电压逐渐降低，复杂电位的发生率增加，在电压<1.3 mV的区域中，95%可形成复杂电位。这提示心房颤动患者在窦性心律下存在异常的电生理基质(电压较低、有更多的复杂电位、左房激动时间延长)，且基质的进展水平与心房颤动的类型相对应，阵发性心房颤动患者的基质形成较少，持续性心房颤动患者的基质形成较多。

众多学者通过外科术后标本、尸体解剖、电解剖标测研究和延迟增强核磁共振成像(delayed enhanced magnetic resonance imaging，DE-MRI)[2-6]检测发现持续性心房颤动的平均纤维化程度较阵发性心房颤动高，但变异率大。部分持续性心房颤动患者仅表现轻度纤维化，而部分阵发性心房颤动患者却存在大量纤维化病变。且临床特点相似的心房颤动患者，其病情发展并不一致。部分阵发性心房颤动患者可能几十年甚至永远都是阵发性发作，但部分临床特点相同的患者可能会在几周或几个月内急速演变为持续性心房颤动[7]。这些矛盾单纯按心房颤动发生时长无法解释。

心房颤动可导致心脏结构重构、纤维化形成。然而，在部分孤立性心房颤动患者中，即使心房颤动被成功地去除，不再发作，心房的电解剖重构仍会继续进展。这表明心房颤动可能是心房基质逐渐进展的结果，即存在以其为主要临床表现的心房纤维化性心肌病(fibrotic atrial cardiomyopathy，FACM)[8]。

2 心房基质的电压标测

左房的纤维化区和瘢痕区可被DE-MRI发现，并与心内电压图记录到的低电压区域相一致。左房电压图记录到的术前低电压区的面积已被证明与心房颤动射频导管消融术后的心房颤动复发率相关。电解剖双极电压标测目前已被应用于临床实践中，已阐明解剖和电生理异常的关系，并指导基质改良。Lin等[1]采用NavX标测系统，在对照组(20例左室旁道患者)的左房中选取(368±93)个点，测得的平均电压为(3.69±0.65)mV(0.02～15.57 mV)，且在正常左房中，95%的电压均>0.38 mV。因此可将正常电压定义为>0.4 mV，电压<0.4 mV为低电压区。然而，目前对于如何取低电压区范围可更准确地衡量心房病变程度尚无明确的报道。

通过三维双极电压标测心房颤动患者左房，提示存在较为普遍的低电压区和异常迟缓传导区，这表明心房颤动患者心房基质的改变可导致局部心房肌电压降低、激动传导延缓或者阻滞[9]。Udyavar等[10]发现，环肺静脉隔离可使左房基质发生急性改变，导致左房激动时长及电压的变化，这些可能与心房颤动术后复发有必然的关联。Verma等[11]的研究成果表明，左房低电压区及瘢痕区能够很好地预测心房颤动术后的后期复发率。因此，左房低电压区和瘢痕区范围大小可用于比较各种心房颤动类型的基质差异，并对制定消融策略提供指导作用。

3 碎裂电位与心房颤动

碎裂电位(complex fractionated atrial electrograms,CFAE)起初由Nademanee等[12]提出，被认为是心房颤动维持的关键点，针对其消融心房颤动可停止。持续性心房颤动中的CFAE区域多于阵发性心房颤动，且与心房颤动持续时长呈正相关。病理学研究[13]发现CFAE区域的心房肌纤维排列紊乱，富含自主神经，这些特点可能导致这些区域形成CFAE。另外，该部位心房肌不应期短，易产生折返。这些电生理和组织病理特性都提示该部位是心房颤动维持的重要部位。而Viles-Gonzalez等[7]发现CFAE区域可能只是肺静脉高频电活动驱动下的正常心房肌组织。

原有的研究认为CFAE 区域可能与心房颤动的维持有关，并将其作为辅助的消融策略来提高成功率；但是，愈来愈多的研究显示肺静脉隔离(pulmonary vein isolation，PVI)+CFAE 较单纯PVI未能提高手术成功率[14-16]，反而增加术后心房扑动、房性心动过速的发生。因此，CFAE消融是否是合适的消融靶点，更多的学者持否定态度。另外，CFAE 在其定义、算法、契合的消融方式和消融终点评价仍不明确。因此，即使是在持续性心房颤动的消融中，多数学者并不倾向于进行CAFE的消融。

4 转子与心房颤动

“转子”学说在心房颤动维持中的作用一直引起广大学者的热议。局灶脉冲和心房颤动转子(focal impulse and rotor modulation,FIRM)可能是心房颤动维持机制之一[17]，由此推断对转子进行消融可有效终止持续性心房颤动。Narayan等[18]的转子 CONFIRM临床研究结果表明，心房内FIRM消融可终止心房颤动或使心房颤动心率减慢，提升心房颤动手术的效果，并改善临床预后。而后多中心研究[19]也得到了相似的结论。

FIRM射频导管消融作为心房颤动消融的新方法之一，短期随访得到了较满意的结果，然而其长期随访结果鲜有报道。最近发表在《Heart Rhythm》上的一项随访研究[20]对两家电生理中心的FIRM消融远期临床结果进行了分析。该研究随访(18±7)个月，发现FIRM消融的远期结果并不尽人意，与之前报道的研究结果相差甚远。Mohanty等[21]通过1∶1∶1随机对照研究，也证实了单纯转子消融，转子联合PVI或后壁消融均不能增加手术成功率。2017年发表的荟萃分析[22]表明，目前转子消融研究多为非随机对照试验，尚无充分的证据表明其治疗有效。因此，FIRM消融仍需更大样本量的随机对照研究来进一步验证，需对其有效性和临床结果评价持谨慎态度。

5 MRI在心房基质中的研究价值

DE-MRI可直接用于检测、量化和定位心房纤维化[6,23]，并与心内电压图记录到的低电压区相对应。Marrouche等[24]用MRI测得心房颤动患者的纤维化面积，并以其占心房壁的比例分为4期：1期纤维化<10%，2期纤维化≥10%～<20%，3期纤维化≥20%～<30%和4期纤维化≥30%。后行常规射频导管消融术，发现纤维化比例越高，手术复发率也越高。因此，纤维化程度是术后再发心律失常的独立因素，术前应用MRI测定纤维化面积可评估术后心律失常复发率。

Mahnkopf等[25]也根据心房纤维化面积大小提出了“犹他分级”：Ⅰ级为左房纤维化面积在左房区域所占百分比<5%，Ⅱ级为5%～20%,Ⅲ级为20%～35%,Ⅳ级为>35%，并根据犹他分级提出了相应的消融策略及预测术后复发的风险。

6 孤立性心房颤动的心房基质

很多孤立性阵发性心房颤动患者都有慢性基质形成。Boldt等[3]通过检测左房组织细胞外基质蛋白程度，证明部分孤立性心房颤动的心肌出现大量纤维化。Stiles等[26]对恢复窦性心律至少7 d的孤立性心房颤动患者行电生理检查，发现双房电压显著降低。Mahnkopf等[25]通过DE-MRI检测发现大部分孤立性阵发性心房颤动患者的左房呈现出轻度甚至中度纤维化。从以上多个层面的研究来看，孤立性心房颤动与“非孤立性心房颤动”患者的基质水平相差不大。而且，尽管电重构在一段时间内是可逆的，但双心房基质的慢性结构改变将一直存在[27]。

7 持续性心房颤动的心房基质

Boldt等[3]对阵发性及非阵发性心房颤动患者在心脏外科术中切除的左房标本作比较，发现两者胶原蛋白的表达水平相近；但与前者对比，持续性心房颤动患者的纤维化程度有增加的趋向，不过变异率较大，无法评估其统计学差异。Platonov等[4]通过左房尸检，证实并扩展了Boldt等的结果。而Teh等[5]通过电压标测发现，两种类型心房颤动的左房平均电压差达到了统计学差异的临界低值。以上研究均表明阵发性与非阵发性心房颤动的结构重构水平存在高度变异性。

另一方面，Teh等[28]发现孤立性心房颤动术后，基质重构继续进展。因此，心房基质是纤维化独立的进展因素。纤维化促进心房颤动发生，但心房颤动可否加重纤维化仍有待研究。

8 FACM的病因、诊断及对射频导管消融的启示

目前的多项研究证明相对于非心房颤动患者，孤立性心房颤动的纤维化程度也较高。Teh等[28]对孤立性心房颤动消融后进行随访证实，低电压区并没有缩小，纤维化程度(基质)并没有发生逆转，相反，纤维化程度及低电压区继续进展。以上种种情况表明心房基质是FACM[8]独立和潜在的疾病发展进程。2016 EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE 心房心肌病专家共识首次提出心房心肌病这一概念。

目前FACM的病因不明，可能与心脏组织原发性纤维化或者坏死有关。基因检测、心房电压标测和DE-MRI是检测纤维化的有效手段；但FACM未发生心律失常且无心房增大时，若不行心房肌活检或电压标测，很难做出FACM的诊断。

在有潜在进展性疾病FACM中，心房颤动是结构性心房疾病的临床表现，射频导管消融术对心房颤动是有效的，但不被认为可以根治。当其累及大面积心房肌时，心房颤动的形成风险加大，此时单纯PVI或PVI+CFAE消融均无法根治心房颤动。Verma等[11]报道，射频导管消融术前存在的心房瘢痕是手术失败的独立预测指标。若FACM以房性心动过速的形式出现，哪怕心律失常通过手术去除，心肌的基质却未逆转，反而加重[29]。综上所述，FACM与心房颤动的进展与维持仍尚待深入研究。

9 电压标测指导心房颤动射频导管消融

电压标测指导心房颤动消融最早由Rolf等[30]提出，认为基质消融可提高手术成功率。Jadidi等[31]也得出相似的结果，并建议应根据低电压区面积选择消融术式。

Yang等[32]将这一方法进一步标准化，提出环肺静脉隔离联合窦性心律下的基质标测和改良策略(electrophysiological substrate ablation in the left atrium during sinus rhythm，STABLE-SR)，其单中心研究结果初步证实了其有效性。为进一步验证该术式的实用性及安全性，Yang等[33]联系国内8家中心以及韩国、印度和新加坡等3家亚太区的医院配合开展了随机对照研究。STABLE-SR组窦性心律维持率在18个月时略高于对照组但未达到统计学差异(P=0.325)。成功率在24个月时两者拉开差距，目前需深入随访以证明。

由此看来，对持续性心房颤动患者行PVI后，通过电压标测的手段指导进一步的基质消融，其效果能否优于递进式消融有待商榷。虽然目前该方法仍得到众多中心的推崇，但正如前述STABLE-SR研究的初步结果所示，该方法尚需更长期的研究结果进一步验证。

10 总结

目前，越来越多的证据表明心房基质是心房颤动的维持机制。多项研究显示单纯PVI与联合基质消融的成功率无显著差异。这提示了按照发生时间长短对心房颤动进行分类，由此指导心房颤动消融似乎并不合理。若能按照心房颤动病理发展程度进行分类并指导消融，可能有更大的意义。随着对心房颤动基质研究的不断深入，以及各项临床研究结果的发布，持续性心房颤动的发病机制也会逐步明确，相应的消融策略有望逐渐确立。