脂肪因子在心房颤动诊治中的研究进展

陈丽雯 综述 孙丽杰 崔鸣 审校

(北京大学第三医院心内科 卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室，北京 100191)

心房颤动(房颤)是最常见的心律失常。房颤的发生率随年龄增长而不断增加，75岁以上人群可达10%。然而房颤发生的机制尚未完全明确，目前研究认为各种原因导致的心房重构、炎症因子和氧化应激以及自主神经系统的作用导致心房基质发生改变，从而引发了心房解剖学重构以及电重构，并且在这一自然病程中进行性发展。

脂肪因子由脂肪组织中的脂肪细胞合成和分泌，包括脂联素、瘦素、抵抗素，以及新型脂肪因子等，以内分泌、旁分泌和自分泌的方式作用于组织或细胞[1]，主要对糖脂代谢、炎症反应、免疫应答具有重要的调节作用，参与胰岛素抵抗、肥胖、代谢综合征，因此在许多心血管疾病的发生发展过程中起到重要作用[2]。近年来，脂肪因子与房颤的关系已引起了广泛关注，为研究房颤的发生以及防治关系提供了新的思路。现对脂肪因子与房颤的研究进展做一综述。

1 脂肪因子与房颤发生的关系

1.1 炎症作用

炎症与房颤之间存在着密切关系。有研究发现，房颤时心房肌组织存在炎性细胞的浸润[3]，而房颤患者血清炎性因子水平(如高敏C反应蛋白、白介素-6)升高，且持续性房颤患者炎性因子水平明显高于阵发性房颤患者[4]。提示炎症反应参与了房颤的发生及维持。

有多项研究发现，不同的脂肪因子通过炎症作用参与房颤的发生。脂联素是在动脉粥样硬化性疾病中研究较多的脂肪因子，它是脂肪细胞分泌的一种糖蛋白，可通过抑制肿瘤坏死因子-α诱导白介素-10、白介素-1等抗炎因子发挥抗炎作用[5]。日本的Kitamura等[6]在兔心力衰竭模型中研究发现，二十碳五烯酸可增加心房及心房周围脂肪组织中的脂联素水平，降低肿瘤坏死因子，从而减少房颤的发生，推测脂联素可通过其抗炎作用保护心房肌组织，延缓心房重构，从而减少房颤的发生。

炎症患者抵抗素水平与炎症因子水平相关[7]，细胞水平也有研究证实抵抗素可激活促炎细胞因子而产生促炎作用[8]。有研究发现，房颤患者的血浆抵抗素水平明显高于非房颤患者[9-10]，而抵抗素水平与超敏C反应蛋白相关，经C反应蛋白调整后，阵发性房颤患者与血浆抵抗素之间的相关性减弱[9]。Ermakov等[11]对绝经后女性阵发性房颤的研究中发现，经多因素调整后血清抵抗素水平与阵发性房颤的发生仍相关，其相关性仅受炎症因子的轻微影响。

1.2 心房重构

心房重构包括早期以电生理及离子通道特征发生变化的电重构，以及晚期的心房组织纤维化、细胞凋亡等组织结构改变的结构重构[12]，是房颤发生和维持的必要条件。房颤时炎症及氧化应激作用的过程促使心房重构的发生[13]，并与左心房增大呈正相关。

脂联素与心房结构重构相关。韩国的Shin等[14]研究发现，房颤患者脂联素与心外膜的脂肪组织及房间隔厚度独立相关，且心外膜的脂肪组织及房间隔厚度与左房的体积大小也独立相关。因而推测脂联素与心房重构相关。I型胶原羧基终端肽(carboxy-terminal telopeptide of type I collagen，ICTP)是I型胶原的降解标志物，与心房重构相关。Shimano等[15]研究发现持续性房颤患者血浆脂联素水平高于阵发性房颤和对照组，伴随血浆ICTP水平的升高，脂联素与ICTP在持续性房颤患者中的相关性提示脂联素参与心房重构，进而与房颤的发生及维持有关；而瘦素则与心房电重构相关，电重构主要包括心房有效不应期和动作电位时程缩短，其病理生理基础是心房肌细胞跨膜离子流的改变。Lin等[16]分离兔左心房肌细胞，经瘦素处理后1 h，研究其动作电位和离子电流，结果发现与对照区相比，瘦素处理的左房肌细胞的动作电位时程延长，提示瘦素参与心房的电重构从而参与房颤的发生。

1.3 交感神经激活

心房的电生理特性受自主神经系统调节，交感神经刺激主要通过增加细胞内钙浓度，增加自律性和触发活动[17]。国内黄从新团队通过动物研究发现，肾动脉交感神经射频导管消融可改善心房电重构和结构重构，降低房颤的易感性[18-21]。

关于脂肪因子参与交感神经激活的研究和报道并不多。有研究通过向小鼠脂肪组织中注射瘦素后，发现交感神经活性可增加50%[22]，从而证实高水平瘦素可使小鼠交感神经的活性明显增强。 Lin等[16]研究发现，在异丙肾上腺素(10 nM)的作用下，经瘦素处理兔左房肌细胞中和离子电流，与对照组(n=24)相比，延迟去极化的发生率大大降低。瘦素处理的左房肌细胞显示较大的钠电流，以及较小的超快速延迟整流钾电流和钠-钙交换电流，而晚期钠电流、内向整流钾电流、瞬时外向电流和L-型钙电流在两组中无明显差异。此外，与对照组左房肌细胞相比，瘦素处理的左房肌细胞表现出较小的细胞内Ca2+瞬态和肌质网Ca2+含量，且可调节左心房电生理活动及钙稳态，减弱肾上腺素诱导的心律失常。

2 脂肪因子与房颤发展和预后的关系

脂肪因子不仅参与房颤的发生，在房颤的发展过程中也起到了一定的作用。有研究表明持续性房颤患者的血浆脂联素水平明显高于阵发性房颤[15]，血浆脂联素水平与持续性房颤相关，而与阵发性房颤无明显相关；同样，阵发性房颤与持续性房颤患者的抵抗素水平高于永久性房颤患者[10]，抵抗素水平与阵发性房颤、持续性房颤相关[23]。Kourliouros等[24]通过对心脏术后的90例患者进行评估，术后发生房颤者有36例，其血清中的白介素-6、脂联素及心外膜的白介素-6与房颤的发生无关，而发生房颤组心外膜脂联素水平明显低于窦性心律组，推测心外膜的脂联素对心脏术后患者房颤的发生具有保护作用。

目前，越来越多的房颤患者接受射频导管消融术转复窦律的治疗，但仍然存在着较高的复发风险。如何预测房颤患者射频导管消融术后复发的风险显得尤为重要。房颤患者射频导管消融术后复发与诸多危险因素相关。研究表明,超重、血脂异常和代谢综合征是房颤患者射频导管消融术后复发的独立预测因子[25]，而在代谢综合征中起重要作用的脂肪因子，与房颤患者射频导管消融术后复发的关系有待进一步研究。

3 新型脂肪因子与房颤

新型脂肪因子是脂肪细胞分泌出来的另外一类具有活性的内分泌细胞因子,包括网膜素、内脏脂肪素、趋化素等。参与机体能量代谢平衡与心血管功能的调节。随着人们对脂肪因子与房颤之间关系的逐渐认识，新型脂肪因子与房颤之间的研究不断涌现。

网膜素具有抗炎、增加胰岛素敏感性、抗动脉粥样硬化等作用；人趋化素则通过与受体结合发挥了促进免疫细胞向炎性部位趋化的功能。越来越多研究结果表明，趋化素能调节机体功能，影响代谢，并参与多种临床疾病的发生及发展，如炎性疾病、代谢综合征等。目前，已有研究发现，与健康对照组相比，房颤患者的血清网膜素水平和血清趋化素水平与房颤的发生相关，与心房前后径相关，从而推测网膜素可能通过心房的结构重构参与房颤的发生[26-27]。此外，目前有研究提出趋化素水平与房颤患者在射频导管消融术后复发可能相关，该文中提出趋化素与代谢综合征相关，而代谢综合征通过氧化应激影响房颤的发展及射频导管消融术治疗的预后，因而推测趋化素通过氧化应激作用参与房颤的发生发展，并与房颤患者射频导管消融术后复发及生活质量相关[28]。总之，新型脂肪因子与房颤之间关系的研究报道还很少，仍需大量研究来证实新型脂肪因子在房颤中可能存在的作用，从而进一步明确新型脂肪因子与房颤的发生机制以及预后的关系。

4 总结

综上，脂肪组织合成和分泌的脂肪因子主要对糖脂代谢、炎症反应、免疫应答具有重要的调节作用，参与胰岛素抵抗、肥胖、代谢综合征，可通过促进炎症、心房重构以及激活交感神经等参与房颤的发生和发展，并可能在房颤的预后起到一定的作用。尤其新型脂肪因子的出现，人们对其参与机体能量代谢平衡与心血管功能调节的研究逐渐深入，也有望为探讨房颤的发生、发展以及指导临床治疗、评估预后和预防提供新的思路。