骨癌痛发生机制的研究进展

2018-02-12余慧芬安家乐闫漫玉赵贵芳

吉林医药学院学报 2018年5期

余慧芬，唐李，安家乐，闫漫玉,齐玲，赵贵芳*

(吉林医药学院：1.2015级临床本科2班；2.病理学与病理生理学教研室,吉林吉林 132013)

多数癌症患者在现有医疗技术的治疗下，其生存时间都显著延长，但由癌症引发的骨癌痛却给患者带来巨大的痛苦依然存在。这种骨疼痛表现为两种类型：一种为进行性疼痛，即钝痛或搏动性痛；另一种为活动性疼痛，也称触发性疼痛或间歇性疼痛。后者的疼痛发作迅速，属于爆发痛，而且现有的止痛技术很难消除病人的这种极端疼痛。

骨癌痛是临床常见肿瘤(如：肺癌，乳腺癌等)发生骨转移而引起的一种慢性疼痛，其机制十分复杂特殊，并且它的发生发展随着疾病的变化而不断变化。骨癌痛是癌细胞、相关的基质细胞及破骨细胞释放出一些可以导致和激活骨伤害性感受器的因子，这些因子会引起细胞外环境酸化，酸性微环境可通过酸敏感危害感受器的刺激引发骨癌痛。破骨细胞增殖和肥大及功能失调，促进破骨细胞对骨的重吸收，损伤了骨的微环境和机械强度，容易导致骨折，并引起神经纤维的损伤。损伤的感觉神经元进一步增强疼痛，最终释放的生长因子促进神经纤维的病理性生长和神经瘤的形成，这些使外周神经和中枢神经致敏，骨癌痛持续进一步发展。因为骨癌痛是由酸中毒、骨破坏等病理机制引起的包含炎性及神经性成分的复杂症状，且当前无有效抑制疼痛的方法。所以，要对其产生机制深入进行研究。

1 骨癌痛与破骨细胞和酸中毒

1.1 破骨细胞的活化

近年研究发现[1]，OPG/RANKL/RANK系统的激活是破骨细胞活化诱发骨癌痛的重要原因。该系统是由骨保护素(osteoprotegerin,OPG)、细胞核因子κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)以及细胞核因子κB受体活化因子配基(RANKL)组成。发生癌变时，肿瘤细胞并不直接破坏骨组织，而是通过表达于成骨细胞和基质细胞表面的RANKL与表达于破骨细胞前体细胞表面的RANK结合，激活RANKL/RANK通路。该通路激活后，会打破正常机体成骨细胞与破骨细胞之间的平衡,进而促使破骨细胞增殖[2]。此外，分泌于成骨细胞的OPG本身与破骨细胞产生竞争性抑制作用。但在骨肿瘤的影响下，成骨细胞可产生炎性反应，从而降低了OPG的含量，增强破骨细胞分泌酸性物质和溶解骨类酶[3-4]。OPG/RANKL/RANK系统被激活时，破骨细胞对骨基质的溶骨性破坏明显增强，导致骨癌痛的形成。

1.2 酸中毒

组成破骨细胞的单核细胞通过维持细胞外的酸性环境(pH=4.0～5.0)来吸收骨组织。而酸性环境会敏化和激动感觉神经元的伤害感受器，进而表达不同的酸敏感离子通道即辣椒素受体1(transient receptor potential vanilloid 1，TR-PV1)和酸敏感离子通道3(acid-sensing ion channel3，ASIC-3)，从而导致骨癌痛的发生[5]。

此外，破骨细胞会产生大量的酸，使肿瘤部位的骨组织呈酸性环境。而机体免疫系统对肿瘤细胞的免疫作用，也会促使肿瘤细胞释放导致酸增多的质子[6]。破骨细胞在多种原因作用下所形成高度酸化的环境，会进一步激活TR-PV1或ASIC-3通路，从而促进骨癌痛的发生发展[1-2]。

2 骨癌痛与神经性成分和炎性成分

2.1 炎性成分

骨髓是人体重要的免疫器官，尽管炎性成分只对整体疼痛状态起到了部分的作用，但是这部分作用却使得免疫细胞和免疫物质在骨癌痛的发生、发展中十分重要。免疫系统中的免疫细胞，如施旺细胞、卫星细胞、胶质细胞及血液系统中的免疫细胞通过下调伤害感受器兴奋的阈值，使其对正常的感觉刺激转换为异常性疼痛刺激[7]。而体内肿瘤基质细胞中的巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等可分泌相关细胞因子，这些因子包括细胞因子类、腺苷、缓激肽、前列腺素类等，细胞因子与相应受体结合后直接激活初级传入神经，使其发生敏化，增加伤害感受知觉[8-9]。

此外，也有研究表明[10-11]，主要组织相容性复合体(major histocompatibity classⅡ，MHCⅡ)也参与到骨癌痛的发生。该研究证实小胶质细胞的信号通路JAK/STAT1和MEK/ERK激活，可诱导中枢神经系统表达MHCⅡ分子，MHCⅡ分子与外周的CD4+T细胞相互作用，二者结合形成“免疫突触”，释放促炎性细胞因子，从而参与到中枢神经系统的神经炎症反应。

2.2 神经性成分

2.2.1脊髓机制

脊髓是痛觉信号传递和处理的初级中枢，外周传入神经纤维集中于背根神经节，通过脊髓背角进入脊髓移行为轴突。参与疼痛信号的神经纤维主要是C神经纤维和Aδ神经纤维。在大鼠模型中，癌性痛大鼠脊髓胶质状(substantia gelatinosa，SG)神经元产生自发性的兴奋性突触后电流，且电流振幅较假手术组大；同时还发现癌性痛模型大鼠的单突触C纤维诱发的EPSCs振幅增大，脊髓SG区域，Aδ和C纤维上接受多突触传递的神经元细胞数量增多。这表明，由Aδ和C纤维调节的脊髓突触传递增加[13]。在介导骨癌痛的脊髓分子机制中，P2X嘌呤受体、N-甲基-D-天冬氨酸受体、阿片肽和阿片肽受体等不同受体活化，进一步促进脊髓水平的中枢敏化引起骨癌痛的形成。此外丝裂原活化蛋白激酶、蛋白激酶C等蛋白激酶也会介导骨癌痛[12]。脊髓机制中胶质细胞、神经元细胞等细胞机制也可介导骨癌痛。已有研究发现，介导骨癌痛的脊髓神经机制中，炎症和外周神经损伤后，脊髓SG有髓鞘的Aβ粗纤维可建立异常突触链接[14-15]。

2.2.2神经瘤的形成

骨由交感和感觉神经元组成的致密的网络所支配。骨膜从密度上来看是骨神经支配最多的地方。但是神经纤维最多的地方是骨髓，其次是骨的矿化部分，最后是骨膜。神经纤维建立齐了支配骨的神经通路，如果支配骨和骨髓的有髓鞘和无髓鞘的感觉神经纤维出现了损伤，骨中的肿瘤细胞就会导致骨膜中感觉和交感神经的病理性增生和重建。高度无序的病理性增生引起感觉和交感神经纤维密度的增加，并形成神经瘤样物质。这种病理状态与在一定条件下产生自发异位疼痛相似，如复杂区域疼痛综合征。因此，可以推测肿瘤细胞引起的神经瘤样结构可能促进了暴发痛或运动诱发痛的产生[16]。此外，神经瘤的形成还有感觉和交感神经纤维的重建。在正常的健康骨中，感觉和交感神经纤维是分离的。然而，肿瘤导致的增生引起了两种纤维的混合生长，使交感神经纤维可能引发的伤害性刺激，可以兴奋附近的感觉神经纤维[16]。另外，病理性增生和神经瘤的形成可能与肿瘤细胞和肿瘤相关基质细胞表达和释放神经生长因子(nerve growth factor，NGF)有关。用NGF特异性抗体治疗可以阻止病理性增生和缓解疼痛，但是对肿瘤的生长和骨破坏没有影响，这显示了NGF在骨癌痛的形成中具有重要的作用。另外，释放的细胞因子NGF可促进神经纤维病理性生长和神经瘤的形成，这些因素都可以促进中枢和外周神经系统的敏化，导致骨癌痛的产生和发展[17-18]。在骨肉瘤、前列腺癌和胰腺癌的骨癌痛模型中，肿瘤细胞入侵正常骨骼组织时，首先接触和破坏感觉神经纤维末端，肿瘤细胞生长繁殖将导致感觉神经纤维的零散化，而其由最初激活感觉神经纤维到后来的损伤，伴随的是一种不断增加的持续性疼痛[19]。