45,X/47,XXX嵌合体1例并文献复习

何 城，青 鑫，蔡 燕，2，3，马 强，2，3，宋琪玲，2，3，陈小芬，刘青松，2，3△

(1.川北医学院附属医院检验科，四川南充 637000；2.川北医学院医学检验系，四川南充 637000；3.川北医学院转化医学研究中心，四川南充 637000；4.川北医学院附属医院妇产科，四川南充 637000)

特纳综合征(TS)是因缺失1条或部分X染色体导致基因剂量不足所致的染色体病[1]。主要表现为身材矮小、性腺发育不良、蹼颈和肘外翻畸形。还可能出现手脚水肿、特殊面容、高额和第4掌骨短，且可能伴有肾脏异常(如马蹄肾)而引起严重的健康问题。有一半的患者会出现心脏异常，如主动脉根扩张。患有TS的妇女不太可能自发怀孕，即使怀孕，也有很高的流产风险，或怀上先天畸形和性染色体异常的胎儿[2]。在女性人群中的患病概率为1∶2 000，核型为45,X。47,XXX超雌综合征是常见的女性染色体异常，在女性人群中的患病概率约为1∶1 000[3]。常见的临床特征是身材高大、内眦赘皮折叠、指侧弯和肌张力低下。还可能发生癫痫、肾脏和泌尿生殖系统异常以及卵巢早衰。青春期开始时，性发育和生育通常正常。因临床表现变化很大，导致只有10%的病例能得到临床确诊。嵌合型TS(mTS)患者，即使是45,X/47,XXX嵌合型，常常临床症状较轻，预后较好[4]。研究表明，45,X/47,XXX患者不需要激素治疗就可有正常的身高、初潮和规律的月经周期[4]。45,X/47,XXX患者临床症状减轻的原因可能是47,XXX细胞系中X染色体的过转录中和了45,X细胞系中X染色体基因的剂量不足。本研究报道1例26岁的45,X/47,XXX女性患者，虽症状较轻，但具有TS表现，如身材矮小，第二性征发育不良、经期不规律和卵泡不发育等。出现这些症状的原因可能与45,X细胞系和47,XXX细胞系比例有关，现报道如下。

1 临床资料

患者，女，26岁，已婚，因阴道不规则出血17+d伴恶心呕吐10+h来川北医学院附属医院诊治。患者为第2胎足月正常娩出，其姐已结婚生子，其弟目前大学在读，无遗传病家族史，父母否认近亲结婚。患者具有中专文化程度，从事个体行业。患者身高151 cm，体质量44.5 kg，乳房乳头等第二性征发育不良，外阴幼女型，后发际线低，其他无明显异常。13岁月经初潮，经期不规律，量多少不一，后期激素治疗可维持正常周期。结婚4年未孕。

2 结 果

超声结果显示，子宫大小73 mm×45 mm×36 mm，子宫前位，正常大小，双层内膜厚度4 mm，肌壁回声均质，肌壁血流信号分布正常。左卵巢16 mm×10 mm，右卵巢25 mm×16 mm，未见确切卵泡回声。实验室结果显示，红细胞：4.07×1012/L[正常范围(3.80～5.10)×1012/L]，血红蛋白：85 g/L(正常范围115～150 g/L)，平均红细胞体积：72.03 fL(正常范围82.00～100.00 fL)，平均红细胞血红蛋白水平：20.80 pg(正常范围27.00～34.00 pg)，但未查见α和β珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白基因位点的缺失和突变。肝、肾功能和电解质无明显异常。甲状腺指标，游离T3：4.93 pmol/L(正常范围2.23～6.47 pmol/L)，游离T4：17.51 pmol/L(正常范围9.01～24.01 pmol/L)，促甲状腺素：8.31 mIU/L(正常范围0.30～4.94 mIU/L)。激素指标(黄体期)，促卵泡激素(FSH)：25.09 mU/mL(正常范围1.70～7.70 mU/mL)，黄体生成素：2.89 mU/mL(正常范围1.00～11.40 mIU/mL)，雌二醇(E2)：<10.0 pg/mL(正常范围22.3～341.0 pg/mL)，泌乳素：10.55 ng/mL(正常范围4.79～28.80 ng/mL)，孕酮：0.2 ng/mL(正常范围1.7～27.0 ng/mL)，睾酮：<0.13 ng/mL(正常范围0.08～0.48 ng/mL)，游离睾酮：5.32 pg/mL(正常范围0.0～9.0 pg/mL)，人绒毛膜促性腺激素：<1.2 U/L(正常范围0.0～5.0 U/L)。外周血染色体G显带结果显示，按照“人类细胞遗传学国际命名体制”[2009]的标准计数并分析100个中期分裂象，其中38个为45,X，62个为47,XXX，未发现有46,XX核型的细胞系。早期受精卵分裂时同源染色体不分离是形成此两种细胞系的原因。

3 讨 论

尽管45,X/47,XXX患者的临床症状较轻，但各有不同。在本病例中，没有脏器损伤和认知障碍的表现。虽后期月经周期不规律，但曾经历月经初潮，也可依赖激素治疗维持正常的月经周期。主要临床表现为身材矮小，第二性征发育不良，外阴幼女型，卵巢发育不良、无卵泡和不孕。相对于单纯的45,X患者，45,X/47,XXX嵌合体患者可出现初潮和月经周期，且FSH水平更低[5]，提示mTS患者性腺功能异常程度与核型有着密切关系。本病例中，患者出现初潮，且周期不规律，符合一般45,X/47,XXX嵌合体性腺功能。患者虽然后期依靠激素治疗能维持正常的生理周期，但FSH升高(25.09 mU/mL)和E2降低(<10.0 pg/mL)，且B超结果显示卵巢小和未见卵泡回声，提示卵巢发育不良，这也是患者阴道出现不规则流血临床表现的原因。但45,X/47,XXX的嵌合比例与性腺功能异常的关系尚少见报道。

45,X/47,XXX患者临床表现的差异与两种细胞系的嵌合比例关系一直以来是遗传学家争论的焦点。其原因是核型结果往往源自某单一组织，不能代表其他组织核型分布。比如，单纯47,XXX综合征患者往往表现身高增加[6]，但45,X细胞系决定45,X/47,XXX患者的身高似乎明确[4]。虽然，有报道45,X/47,XXX患者可出现正常的身高[1]，但也有学者认为，身材矮小的发生率并不会因嵌合程度的变化而改变[7]，45,X/47,XXX为1∶9的患者仍表现为身材矮小(122 cm)[4]。在本病例中，45,X/47,XXX约为4∶6，相比其父母、姐姐和弟弟的身高，患者151 mm身高也明显矮小。证实身高与45,X/47,XXX嵌合比例无关，也在一定程度说明单一组织核型的嵌合比例并不能预测45,X/47,XXX患者的临床表现[4]。研究表明，若该病早期发现，即使是标准型TS患者，通过激素治疗可接近遗传靶身高[8]。本病例与其他报道的45,X/47,XXX患者不同，后期未能自发维持正常的生理周期，很可能与45,X细胞系在生殖系统中所占比例较高有关[9]。也正因如此，本病例更多地表现为TS的临床指征，如第二性征发育不良，外阴幼女型，卵巢发育不良、无卵泡和不孕。研究表明，45,X/47,XXX女性可有自发怀孕能力，若能早期诊断，也可通过药物治疗自发怀孕[4]，而对于后期发现的45,X/47,XXX女性只能通过供卵的方式怀孕[10]。因此，尽早发现有利于该类患者生育指导和治疗[3]。

综上所述，45,X/47,XXX患者的临床表现具有异质性，因各组织嵌合比例的差异，单一组织的核型分析45,X细胞系和47,XXX细胞系比例不能完全预测患者可能出现的临床表现。但身材矮小是值得关注的临床表现，有利于该类患者的早期诊疗。

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