妇科恶性肿瘤术后静脉血栓栓塞的防治新进展

莫金凤，尚慧玲

（佛山市第一人民医院，广东佛山 528000）

妇科恶性肿瘤手术范围大，术后并发症的发生风险高，静脉血栓栓塞（VTE）是妇科恶性肿瘤术后较为严重的并发症，其包括深静脉血栓形成和肺栓塞。VTE作为一种静脉回流障碍性疾病，静脉内凝结的血栓一旦脱落，可引起血栓后综合征和肺栓塞等严重并发症，甚至猝死。据美国专家调查统计，近年来，静脉血栓栓塞在妇科恶性肿瘤术后的发生率呈逐年上升趋势[1]，每年发病率由原来的0.1%-0.3%上升至5%左右。因此，应该重视妇科恶性肿瘤术后VTE的防治，但目前国内外尚无治疗指南规范，故本文就VTE的防治新进展作一综述。

1 妇科恶性肿瘤手术与VTE的关系

1865年，法国医师Armand Trousseau首次报道了恶性肿瘤患者合并静脉血栓，1946年Virchow提出血液高凝状态、血流缓慢和静脉壁损伤是静脉血栓的形成的三大因素[2]。近年来，我们对VTE的形成有了新的认识，如女性的膀胱、生殖器官、直肠三个系统静脉丛密集分布，彼此相通，静脉壁薄，缺少筋膜外鞘等特殊的盆腔解剖结构，进一步增加了术后VTE的发生；随着腹腔镜微创手术的开展，术中膀胱结石位的制动、CO2气腹压力；家族遗传、肥胖、长期口服避孕药、放化疗等因素，亦成为发病率增加的原因。

2 VET的诊断

2.1 临床症状 妇科恶性肿瘤术后VTE患者可出现患侧肢体疼痛、肿胀、局部表面皮温升高和浅静脉怒张[3]。若术后突发不明原因的胸闷、胸痛、呼吸困难、血氧饱和度下降或猝死，均应考虑有无肺栓塞；盆腔淋巴结清扫术后出现股青肿、股白肿、Homans征和Neubof征阳性等特征，排除了淋巴回流障碍，我们需高度警惕深部静脉血栓的发生。但在临床工作中，约一半的病例VTE的诊断不能单独由临床症状、体征来确诊，而需要依赖更加准确的实验室检查和影像学检查来诊断。

2.2 实验室检查 妇科恶性肿瘤术后合并VTE的患者血小板计数高于非恶性肿瘤患者，研究[4]表明，血小板计数是诊断VTE的主要指标之一。D-二聚体是血液高凝和纤溶亢进的反映，是血栓形成后继发纤溶的结果，其对VTE的阴性预测价值极高[5,6]。若以D-二聚体＞500 µg/L作为阳性预测值，那么其对于静脉血栓的敏感性和特异性阳性预测值分别为95%和77%，阴性预测值为95%。因此，D-二聚体正常者可排除VTE的诊断[7]。

2.3 影像学检查 静脉造影可进一步明确血栓栓塞的部位、累及的范围及侧支循环建立的情况，曾一度被誉为是诊断VTE的金标准[8]，但后来逐渐发现其不仅具有创伤性，而且造影剂可导致不可逆的肾毒性、过敏反应和对血管壁的损伤等较严重的副作用，所以现今临床已较少应用。血管超声因其具有无创性、可重复检查和准确率高等静脉造影所不能代替的优点[9]，目前已被临床作为首选的检查手段，广泛应用于VTE筛查、诊断、监测疗效。螺旋CT、MRI、正电子发射体层摄影术（RETCT）等静脉成像技术亦可作为诊断VTE的辅助检查，但因其价格昂贵，临床极少应用。

3 VTE的治疗新进展

3.1 药物治疗 据文献报道，妇产科手术后VTE的总发生率约为8%-13%，其中剖宫产术后为首位，妇科恶性肿瘤术后位居第二[10]。临床观察发现，术后抗凝治疗可有效的降低血栓的发生，降低肺栓塞的发生和死亡[11]。因此，在临床工作中抗凝治疗对妇科恶性肿瘤术后VTE的防治至关重要。

3.1.1 抗凝药物 普通肝素、低分子肝素和华法林等是目前临床上主要常规应用的抗凝药物。普通肝素属于粘多糖类物质，是提取于猪或牛肠粘膜中的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，但其不良反应多，如血小板减少、过敏，长期应用还可出血、骨质疏松、自发骨折和脱发等。治疗期间需严密监测凝血功能，如凝血酶原时间、凝血活酶时间和血小板计数。低分子肝素具有明显的抗凝血因子Xa活性，但抗凝血因子IIa或抗凝血酶的活性较低（30 IU/mL），可抑制体内外血栓和动静脉血栓的形成，但不影响血小板的聚集和纤维蛋白原与血小板的结合，因此，其对血小板的影响及血栓形成的发生率比普通肝素低，出血风险甚至比普通肝素降低50%。所以，在妇科恶性肿瘤围手术期低分子肝素的应用比普通肝素更具有安全性和有效性。第9届胸外医师协会（ACCP）抗栓与血栓预防指南[12]推荐VTE术后患者应用低分子肝素时间为3个月-6个月，之后可改“华法林”长期口服，而VTE合并肺栓塞者低分子肝素使用时间延长为6个月-12个月。应用华法林期间需警惕出血风险，要定期监测凝血酶原国际标准化比值（INR），并维持在2.0-3.0之间。

近年来，磺达肝素、阿哌沙班、线虫抗凝血蛋白c2、达比加群酯作为新一代的抗凝药物不断面市。 磺达肝素主要通过结合抗凝血酶III，选择性抑制第X因子而发挥抗凝血活性作用，但不延长出血时间和影响纤维蛋白活性，因此，作为口服药物其安全性和有效性较高。阿哌沙班作为选择性活化X因子的口服抑制剂，据文献[13,14]报道，其不增加出血风险，对VTE防治的安全性和有效性甚至优于低分子肝素。线虫抗凝血蛋白分离并提纯于犬钩虫，通过结合Xa催化中心以外的部位从而特异性抑制VIIa/TF复合物而产生抗凝作用，对VTE防治也是具有较高的安全性及有效性[15,16]。达比加群酯是达比加群的前体药物，作为一种新型的合成直接凝血酶的抑制剂，其主要通过解离纤维蛋白-凝血酶结合体而发挥可逆的抗凝作用[17,18]。奥扎格雷是血栓烷合成酶抑制剂，具有高效性和选择性，可起到抗血小板聚集和扩张血管的作用，也可解除血管痉挛[19]，据文献报道，联合低分子肝素对妇科恶性肿瘤术后VTE的防治具有很好的临床疗效[20]。

3.1.2 溶栓药物 溶栓治疗从20世纪70年代开始应用于临床，因其疗效上较抗凝治疗显著，故沿用至今。重组织纤溶酶原激活剂和尿激酶是目前常用的溶栓药物。因溶栓药物的剂量尚无统一标准，在溶栓过程中出血发生率高，因此，我们需严格、谨慎地把握溶栓的时机、适应证和禁忌证。

3.2 手术治疗 当今国内外专家一致认为，外科手术取栓不推荐作为深部静脉血栓外科治疗的首选治疗手段，除非出现了严重的髂股静脉血栓，且可能导致肢体坏疽时才考虑此方法。但是，有时为了挽救患肢，如果患者全身情况良好，无其他重要器官功能损害，亦可考虑手术取栓。

近几十年来，随着血管外科和影像技术的飞速发展、多学科的紧密合作，侵入性技术越来越多的被关注和应用，微创性的介入治疗已成为治疗下肢深静脉血栓的发展趋势。常采用的方式有：（1）经皮导管灌注直接溶栓术：将溶栓导管直接插入血栓处，并经导管注入溶栓药物而使血栓溶解。不仅起到治疗目的，同时也减少了对静脉瓣膜功能的影响，较好地保存了患肢的静脉瓣膜。该项技术开始于90年代初，2008年被美国胸科医师学会血栓栓塞性疾病抗栓治疗指南推荐为急性深静脉血栓形成的方法之一，因此奠定了其在VTE临床治疗上的地位。（2）经皮血栓机械消除：在血管内置有高效运转的叶轮，通过运转叶轮产生的强大漩涡，将新鲜血栓吸入装置内粉碎，并经侧孔排出。但其操作过程中可能导致血管内皮损伤，血栓不能完全被清除，故其在临床应用中有待进一步研究。（3）经皮抽吸血栓清除术：可直接抽吸血管内的血栓，从而降低远端栓塞风险，因其具有简单实用、经济费用低的优点，从2000年开始沿用至今。（4）置放下腔静脉滤器：直接截获栓子，有效防止肺栓塞的发生，同时保持下腔静脉的通畅。对于高度肺栓塞危险的深静脉血栓患者、有症状或无症状的肺栓塞、有抗凝治疗禁忌症的深静脉血栓患者均可应用。

综上所述，妇科恶性肿瘤术后VTE的形成受多因素的影响，对于 VTE的治疗国际上尚无一致的诊疗指南和共识，在临床治疗策略上仍需不断的深入探讨和研究。但随着科技的发生，更多安全有效的抗凝及溶栓药物的开发和应用，为妇科恶性肿瘤术后需要进行VTE防治的患者带来了福音。