幽门螺杆菌与上消化道出血的研究进展

牛向平

【提要】本文通过总结相关文献，对幽门螺杆菌在消化性溃疡、肝硬化、急性糜烂性出血性胃炎、胃癌等上消化道出血的常见病因的研究进展方面进行综述，通过对它们之间的相关性进行探讨，旨在为上消化道出血所致的危险性提供临床依据。明确幽门螺杆菌感染与上消化道出血两者之间的关系有助于更好地防治急性上消化道出血。

上消化道出血是消化内科最常见的急症之一，是严重威胁患者生命健康的危重症。消化性溃疡、肝硬化、急性糜烂出血性胃炎和胃癌是引起上消化道出血常见的病因。相关研究表明，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,H.pylori）感染与上述疾病密切相关，H.pylori感染可能会促进或加重上述疾病的发生及发展[1]。

一、H.pylori及其致病机制

H.pylori感染呈广泛分布，人类对H.pylori普遍易感。H.pylori是一种可长期定植于胃黏膜的革兰阴性微需氧菌，与慢性胃炎、消化性溃疡、肠上皮化生、胃癌、黏膜相关性淋巴样组织(MALT)淋巴瘤等密切相关。H.pylori呈螺旋形，有鞭毛，在世界人口中感染率高达50%，在慢性胃炎和消化性溃疡患者中感染率更高。H.pylori的主要传染源是人类，可通过口-口途径、粪-口途径、医源性途径传播。H.pylori的致病因素包括毒力因子、细胞因子、免疫学因子、机体的遗传易感性等。H.pylori感染的致病机理是一个综合的，较为复杂的过程，是多因素作用的结果，宿主感染H.pylori以后通过多种机制导致胃黏膜损伤，包括H.pylori定植、损害胃黏膜屏障、炎症与免疫反应、毒力基因造成的损害、感染后胃泌素和生长抑素调节失衡所致的胃酸分泌失常等，涉及炎症、免疫、泌酸、氧化等多方面，有毒力因子、细胞因子、自由基毒力基因等多种H.pylori致病因子参与[2]。且H.pylori是人类至今唯一已知的胃部细菌，世界卫生组织已宣布胃H.pylori为微生物型致癌物质[3]。H.pylori与慢性胃炎、消化性溃疡、肝硬化、胃癌等疾病的相关性已达成共识，但其具体的发病机制仍需进一步研究。

二、消化性溃疡与H.pylori感染

消化性溃疡是指胃肠道黏膜被自身消化而形成的溃疡，可发生在食管、胃、十二指肠、胃-空肠吻合口附近以及含有胃黏膜Meckel憩室，临床上以胃、十二指肠球部溃疡最为常见，消化性溃疡发病的机制是胃酸、胃蛋白酶的侵袭作用增强，胃黏膜的屏障功能减退，胃酸对黏膜产生自我消化所致。H.pylori是引起胃溃疡和十二指肠溃疡的重要因素，细菌在患者体内长期的破坏将导致十二指肠溃疡，导致上消化道出血[4]。上消化道出血和溃疡穿孔是消化性溃疡最常见和最主要的并发症，也是导致这类患者致死的主要原因，H.pylori感染不仅增加这些并发症发生的危险，并且是出血后7 d内再次出血和长期随访再次穿孔的主要危险因素之一[5]。近些年来，随着H.pylori根治率的提高，H.pylori阴性溃疡发生率会逐渐升高，但H.pylori感染仍然是消化性溃疡的主要病因。目前H.pylori阴性消化性溃疡在消化性溃疡出血中的比例逐步增高，已经形成H.pylori阴性溃疡更容易并发出血的趋势，国内首次开展的多中心对照研究发现：我国H.pylori阴性的消化性溃疡出血比率为38.8%，明显高于欧洲地区的4%～12%[6]，H.pylori阴性溃疡一旦出血，严重程度高于H.pylori阳性的溃疡出血，多合并活动性出血、血痂形成等表现，可能在短期内再次出血。多项研究发现，H.pylori阴性消化性溃疡与H.pylori阳性消化性溃疡相比，更容易并发出血[7-8]。Wong等将出血性溃疡患者分为H.pylori阳性和H.pylori阴性两组，并进行了为期7年的随访，发现H.pylori阴性的特发性溃疡患者出血复发率较H.pylori阳性溃疡患者再出血率明显升高[9]。希腊有一项研究，比较十二指肠溃疡出血的患者是否合并H.pylori感染，发现H.pylori阴性的患者其出血更严重，且再出血率更高。而来自亚洲的研究显示，真正的特发性溃疡存在着较高的复发性出血率和死亡率。2013年7月3日在线发表在《American Journal of Medicine》杂志上的一项研究表明，与H.pylori阳性的患者相比，无H.pylori感染的溃疡患者，其伴发疾病更多，出血事件最常发生在无H.pylori感染且未使用非甾体类抗炎药的患者。目前越来越多的研究表明H.pylori检测阴性的消化性溃疡患者更易并发消化道出血，应引起临床医生的高度重视，可采取积极的预防措施或针对性治疗，以减少消化道出血的发生。

三、肝硬化与H.pylori感染

肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害。引起肝硬化的病因很多，可分为病毒性肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、代谢性肝硬化、胆汁淤积性肝硬化、肝静脉回流受阻性肝硬化、自身免疫性肝硬化、毒物和药物性肝硬化、营养不良性肝硬化、隐源性肝硬化等。目前我国引起肝硬化的病因以病毒性肝炎为主，研究发现，在慢性乙型肝炎肝硬化和慢性丙型肝炎肝硬化的患者中均可检测到H.pylori[10]，说明H.pylori可能参与了病毒性肝炎向肝硬化的转变。慢性肝炎患者的长期消耗状态使其对感染的防御能力降低，易产生继发性肠道菌群紊乱甚至多重感染，导致肝炎患者易感H.pylori[11]。当肝组织感染H.pylori以后，可进一步加重肝脏受损，慢性乙型病毒性肝炎患者感染H.pylori以后，H.pylori及其代谢产物作为异源物质能对胃黏膜造成慢性刺激，导致胃黏膜损伤难以愈合，更易引发消化道出血，并诱发高血氨性肝性脑病[12]。曾凡永等人对肝硬化患者H.pylori感染和上消化道出血的关系的研究发现：H.pylori感染和肝源性消化溃疡有一定关系,存在H.pylori的肝硬化患者发生上消化道出血的概率显著上升,根除治疗肝硬化患者H.pylori感染对降低上消化道出血具有重要意义[13]。孙晓玲等[14]人也证实，基于肝硬化患者而言，H.pylori感染和上消化道出血明显存在着一定的关系，H.pylori感染呈现出阳性的病患上消化道存在出血症状的发生概率会明显升高，所以为了控制上消化道出血，需给予肝硬化患者H.pylori感染及时根治。临床发现大多数肝硬化患者存在H.pylori感染，早期进行H.pylori感染治疗可有效降低消化道溃疡的发生，进而有效避免上消化道出血的发生。

四、急性糜烂出血性胃炎与H.pylori感染

急性胃黏膜病变是以胃黏膜发生不同程度糜烂，浅溃疡和出血为特征的病变，以急性黏膜糜烂病变为主者称急性糜烂性胃炎；以黏膜出血改变为主可称为急性出血性胃炎，发生于应激状态，以多发性溃疡为主者可称为应激性溃疡。表现为黏膜充血、水肿、糜烂、坏死、脱落、浅表溃疡形成。本病是上消化道出血的常见病因之一，约占20%～30%。H.pylori感染在其病因学方面的研究甚少，有学者通过对急性应激性胃炎与H.pylori感染之间关系的研究发现，H.pylori-IgA滴度的升高是引起急性应激性胃炎的独立危险因素之一[15]。赵超等[16]人的研究发现，H.pylori感染是引起危重症患者发生应激性急性胃黏膜病变的重要病因之一，且上消化道大出血与 H.pylori血清总阳性率、H.pylori-IgG的阳性率和H.pylori-IgM的阳性率显著相关。侯艳玲等[17]人通过研究H.pylori对急性胃黏膜损伤机制发现，H.pylori的脂多糖具有内毒素特性，可直接造成黏膜屏障损害，另外H.pylori的代谢产物以及H.pylori感染后诱导胃黏膜细胞产生的炎症细胞因子在H.pylori相关性胃黏膜病变的发生过程中起重要作用。目前关于H.pylori感染与急性胃黏膜病变之间相关性的研究甚少，有待于进一步研究。

五、胃癌与H.pylori感染

胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，我国患胃癌人数较多，并且近几年来呈现出逐渐上升趋势，我国胃癌高发区成人H.pylori感染率在60%以上。H.pylori能促使硝酸盐转化成亚硝酸盐及亚硝胺而致癌；H.pylori感染引起胃黏膜慢性炎症加上环境致病因素加速黏膜上皮细胞的过度增殖，导致畸变致癌；H.pylori的毒性产物CagA、VacA可能具有促癌作用，胃癌患者中抗CagA抗体检出率较一般人群明显为高。有相关研究发现：H.pylori为一种革兰氏阴性菌，其主要是通过粪-口或者是口-口途径传播进入人体内的，病菌进入人体后会寄居在人体胃黏膜表皮上，导致患者出现胃黏膜溃疡、炎症，并进一步使其发展成为异型增生，最后进展为恶性肿瘤。胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，胃癌的发生、发展过程和很多原癌基因和抑癌基因密切相关，其中一些基因的表达和H.pylori的感染有关。目前国内外研究认为胃癌的发病与H.pylori感染有着密切的关系，并认为H.pylori是引起胃癌的启动因子，能够调控相关信号通路，引发分泌大量致病因子，引起炎症，损伤胃黏膜[18-19]。H.pylori感染率与胃癌死亡率呈正相关，H.pylori感染率低的地区胃癌死亡率也低，H.pylori感染率高的地区胃癌死亡率也高，胃癌高发区人群平均抗-H.pylori抗体滴度也明显高于低发区[20]。王裕宣等[21]人研究发现，上消化道出血症状的严重程度与胃黏膜的不典型增生及H.pylori感染密切相关，H.pylori感染后，导致胃酸对胃黏膜的损害，致上消化道出血，使胃黏膜细胞类型变化，肠上皮化生、萎缩性胃炎和不典型增生的胃癌前疾病会因为H.pylori的感染导致胃酸的抑制，同时H.pylori感染会产生壁细胞的抑制蛋白，抑制胃酸分泌，因此上消化道出血症状、H.pylori感染及胃癌前疾病的发生三者是相互作用，相互影响的。蒋成佳等[22]人从上消化道出血症状严重程度这一角度对H.pylori感染及胃癌前疾病进行临床观察，发现黏膜的不典型增生及H.pylori感染与上消化道出血症状有着密切关系，提示H.pylori检查及胃镜下黏膜活检对严重上消化道出血症状检测的重要性，积极的根除H.pylori和胃镜下治疗并做到定期复查是防治疾病进一步发展的关键所在。多数研究表明，H.pylori感染与胃癌发生、发展密切相关，世界卫生组织在人胃腺癌Ⅰ类致病因子中已将H.pylori列入[23]，但对于H.pylori感染是否会引起或加重胃癌出血的相关研究较少，有待于进一步研究。

六、小结

上消化道出血是消化系统常见疾病，是严重威胁患者生命健康的临床危重症，多以消化性溃疡、肝硬化、急性胃黏膜病变等为主要病因。大量研究表明，这些疾病中H.pylori感染率较高，并可能是导致上述疾病发生及病情加剧的重要因素，做好H.pylori基本知识宣教，养成良好生活饮食习惯，降低H.pylori感染发生率；检测并治疗H.pylori感染，防止溃疡复发，减少胃癌发生，对彻底治愈上消化道出血具有重要临床意义。