罗格列酮降低2型糖尿病合并高血压患者血压的机制探讨

刘亚贤+李小薇+姜怡邓

摘要目的：观察罗格列酮改善2型糖尿病高血压患者血压及其机制。方法：将患有2型糖尿病并发高血压患者90例随机分为罗格列酮组（8mg/d）和对照组，用药6个月，两组患者均服用二甲双胍。监测服药前以及服药6个月后血压和血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9），基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）。结果：罗格列酮组患者MMP-9水平下降，血压降低。结论：罗格列酮对2型糖尿病高血压患者具有降压作用，其机制可能是通过降低MMP-9水平来实现的。

关键词罗格列酮；2型糖尿病；高血压；血清基质金属蛋白酶-9

糖尿病高血压是糖尿病常见的并发症。高血压往往伴有血管重建和包括细胞外基质蛋白酶在内的血管壁多种成分重组。一些基质金属蛋白酶在高血压时血浆内水平升高，表明潜在的病理生理学机制可能涉及血管壁内过多的弹性组织解离或胶原降解产物沉积，几种基质金属蛋白酶和TIMPs可能参与高血压相关的血管重构。以往有临床研究表明MMP和TIMP与糖尿病患者大血管病变和肾病高血压等密切相关。罗格列酮可使2型糖尿病患者的血糖得到控制。对于通过控制饮食、增加运动、加服本品或服用单一抗糖尿病药物，而血糖仍没有得到良好控制的2型糖尿病患者，罗格列酮可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。以往的临床研究中发现，罗格列酮可影响2型糖尿病患者MMP水平。我们的研究旨在探讨罗格列酮是否可能通过调控MMP，改善高血压引起的血管损伤，并进而影响糖尿病患者的血压水平。

资料与方法

2012年10月-2014年10月收治原发性高血压伴2型糖尿病（病程1～20年）患者90例，男41例，女49例，年龄（52.3±13.6）岁，排除严重心功能不全及严重肝肾功能障碍者，各种急、慢性感染性疾病，DM酮症，非DM性肾脏疾患，胶原性疾病及肿瘤等。

分组：将上述患者随机分成两组：①罗格列酮组：患者给予罗格列酮片（8mg/d）；②对照组：患者不服用罗格列酮。所有入选患者均符合糖尿病及高血压的诊断标准，同时此次治疗方案均获得患者的知情同意。两组患者的一般资料比较无统计学意义，具有可比性。

治疗：患者在治疗期间应在饮食控制方面加以注意，配合适当的运动，对照组患者服用二甲双胍片，1500mg/d；在此基础上，罗格列酮组同时给予罗格列酮8mg/d，疗程4个月。

观察指标和方法：以台式水銀血压计测量右上肢肱动脉血压，测量前患者坐位休息15min，采用水银柱血压计测量血压，测3次，对收缩压和舒张压的平均值进行记录。所有对象均晨起空腹静脉取外周血5mL，静置30min，3000r/min离心5min，分别取血清-40℃保存。采用ELISA定量检测血清MMP-9和TIMP-1水平。

统计学处理：以SPSS 11.5统计软件处理数据。试验数据以（x±s）表示，P<0.05示差异有统计学意义。

结果

罗格列酮治疗组患者血压比治疗前降低，差异具有统计学意义。罗格列酮组患者服药4个月后，收缩压和舒张压都有明显降低，而对照组治疗前后血压未发生明显变化，见表1。

罗格列酮降低患者血清MMP-9和TIMP-1，连续服用罗格列酮4个月后，患者血清MMP-9和TIMP水平下降，差异具有统计学意义。而对照组血清MMP-9和TIMP-1无明显变化，见表2。

讨论

随着人们生活水平的提高，伴随老龄社会的到来，糖尿病和高血压的发病率展现出了逐年上升的趋势，糖尿病合并高血压患者也逐年增多。高血压病和糖尿病两者均是大血管病变和微血管病变的危险因素，患者心脑血管病变和末梢血管病变的危险性增加。几种基质金属蛋白酶和TIMPs可能参与高血压相关的血管重构。MMP活性增加可能引起弹性蛋白的降解相对于胶原蛋白增加，导致弹性下降，而TIMP-1活性下降可能会导致交联不充分的不成熟和不稳定的纤维蛋白降解产物累积。MMP-9作为一种Ⅳ型胶原降解的锌蛋白酶，参与了血管基底膜主要结构成分的组成，在ECM动态平衡的调节中，其是最重要的酶系，与糖尿病血管病变有着密切的关系。而作为MMPs家族特有的抑制剂TIMP-1，其对MMP-9具有特异性抑制作用，在血管细胞外基质动态平衡的代谢调节中两者均有参与，此外，在微小血管的再生过程中两者也共同起作用，在动脉粥样硬化形成、内膜损伤的反应及决定斑块稳定性中起关键作用。值得注意的是，压力增高后的ECM重构是一个动态过程，包括ECM累积和降解2个方面，而降压治疗会进一步调节胶原代谢。

罗格列酮属噻唑烷二酮类药物（TZDS），既往认为激活PPAR是其起作用的主要作用机制，对一系列靶基因转录起调控作用，改善胰岛素抵抗（IR），增加外周组织的胰岛素的敏感性，使血浆胰岛素水平降低，从而使血糖和血压降低。另外，该类药物能直接影响血管内皮细胞的ca2+通道，直接舒张血管，也可能是其降压作用的机制。最近，有动物研究表明，罗格列酮可复原高血压引起的动物左心室肥大，可预防动脉粥样硬化，提示其在心肌和血管重构方面发挥一定的作用。我们的临床研究结果表明，罗格列酮可以降低2型糖尿病合并高血压患者的血压，其机制中可能包含降低MMP-9和TIMP-1水平，改善心血管壁结构。结果支持罗格列酮降压的效果，并为揭示罗格列酮降压机理提供了新的理论。endprint