抗血栓治疗对ESD术后出血的影响及其治疗措施

陈赛龄 刘 敏 李 强 王玉平 郭庆红 关泉林 周永宁

【提要】随着内镜技术不断发展，内镜下黏膜剥离术(ESD)已逐渐成为治疗浅表性胃肠道肿瘤的首选方法。ESD能整块切除较大及纤维化病灶，从而避免或减少分块切除带来的病变残留及复发等问题，并且整块切除的标本还能够提供完整的病理诊断材料。但是，ESD相关并发症的发生风险较高，其中术后出血最为常见，有时可导致失血性休克等严重的并发症，即使使用抑酸剂和预防性止血等措施也不能完全预防。而全球范围内使用抗血栓药物的ESD术后出血的高风险病例逐年增加，如何平衡出血和围手术期血栓栓塞之间的风险，这对临床医师提出了挑战。在这篇综述中，我们回顾了抗血栓治疗对ESD术后出血的影响及治疗措施，以为临床决策提供依据。

随着内镜技术的发展，内镜下黏膜剥离术(ESD)已逐渐成为了一种治疗胃肠道浅表性肿瘤的首选方法[1]。ESD的发展克服了传统内镜下黏膜切除术(EMR)的局限性，可以整块切除肿瘤，而不论肿瘤的大小、形状或位置，这有助于降低局部复发率，并且经整块切除获得的标本可对靶病灶进行准确的组织学诊断[2-3]。但是，相对于EMR，ESD操做技术难度大、耗费时间长，相应的，操作过程中及术后并发症的发生率也随之升高，其中术后出血是与ESD相关的最常见，是影响手术结果的主要并发症[4-6]。

一、ESD术后出血

ESD术后出血通常被定义为出现呕血、黑便、血流动力学恶化等症状或血红蛋白下降>20g/L，并且需要内镜止血或输血治疗[7-8]。胃ESD后出血的发生率为1.8% ～ 15.6%，而食管或结直肠ESD术后出血的发生率相对低很多(0.0% ～ 4.6%)[3]。Oda等人[9]的研究显示有76%的ESD术后出血发生在术后24小时内，但在术后2周出血仍可发生[6,10-11]。ESD术后出血可在大多数情况下可以通过内镜止血来控制，但有时会导致失血性休克等严重并发症，需要输血或急诊外科处理[12]。

二、抗血栓药物的影响

使用抗血栓药物会增加患者在ESD术后出血的风险，而全球范围内因心脑血管疾病而需要抗血栓治疗的患者越来越多，如何平衡术后出血和围手术期血栓栓塞之间的风险，这对临床医师提出了挑战。

关于服用抗血栓药物的患者行内镜治疗时的用药问题，日本肠镜学会、美国胃肠镜学会和欧洲胃肠镜学会等多个学会已发表了相关的暂定指南。但目前这些指南中支持临床决策的相关证据仍不充分，抗血栓药物是否增加ESD术后出血的风险是一个重要但尚未解决的问题。目前的研究结论不一。在这些研究中，抗血栓药物的种类、使用及停用时间各不相同，而且每种抗血栓药物作用机制也不相同。因此，必须对每种药物的ESD术后出血风险进行单独分析。

1. 阿司匹林

阿司匹林是目前最常用的抗血小板药物之一，通常用于预防脑血管病和心血管疾病。尽管Cho等人[13]报告说，持续使用阿司匹林增加了ESD后出血的风险，但最近的几项研究[14-17]有相反的结论，显示患者继续使用小剂量阿司匹林(Low-dose aspirin, LDA)并不会增加ESD术后出血的风险。除了2011年欧洲胃肠内镜学会的指南外[18]，其他指南[19-23]都建议继续使用LDA来治疗血栓栓塞的高危患者。此外，Sanomura等人[15]对停止LDA的患者和继续LDA的患者进行了比较，并报告4例血栓栓塞事件的患者均来自于停止LDA的患者，其中2例在ESD前有脑梗塞，2例在ESD后有急性心肌梗死。因此，继续使用LDA对中、高危血栓栓塞风险患者获益更大。所以，ESD围手术期继续服用阿司匹林是可行的。当然，这需要更多随机对照研究进行验证。

2. 噻吩吡啶类药物

包括氯吡格雷和普拉格雷等在内的噻吩吡啶类药物主要用于药物洗脱冠状动脉支架植入术患者的双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy, DAPT)。既往已有多项研究显示DAPT治疗是ESD术后出血的独立危险因素[7]，明显增加了ESD术后出血的发生率。目前关于ESD围手术期使用噻吩吡啶类药物的风险，相关研究多集中于在使用DAPT的患者中继续使用及停用噻吩吡啶类药物对术后出血的影响，结果认为持续使用噻吩吡啶类药物会增加ESD术后迟发性出血的风险[24]。Tounou等人[17]的研究显示，继续DAPT治疗的患者ESD术后出血的风险较单独使用LDA者明显增加。Cho等人[13]发现，与单独使用阿司匹林相比，术后重新使用氯吡格雷者ESD术后出血的发生率更高。因此，对于使用DAPT抗凝的患者，最近的指南[21-23]均建议在ESD术前至少5 ～ 7 d停止使用噻吩吡啶而不中断LAD。

但Takeuchi等人[25]的研究显示，术后联合应用噻吩吡啶类药物与LAD与单独使用LAD相比术后出血的风险没有显著差异，这可能与术后恢复用药的时间相关。在之前的研究中，[13,17]术后恢复氯吡格雷治疗的时间 > 5 d天以上，在此项研究中[25]，噻吩吡啶在术后2 d内恢复。Beppu等人[29]研究了恢复抗血栓药物的最佳时机，发现内镜下切除术后5 d内恢复抗凝药物(华法林、肝素、达比加群酯)是迟发性出血的危险因素，但恢复硫代吡啶并没有增加术后延迟出血。因此术后恢复用药时间对出血风险的影响仍需要更多研究进一步确认。

目前关于噻吩吡啶类药物单药治疗的相关研究仍较少，近期Oh等人[27]的研究显示单独使用噻吩吡啶的出血风险与使用阿司匹林相似，并不会明显增加术后出血的风险。其结论仍需要更多随机对照研究验证。

在血栓形成高危患者中，停用氯吡格雷易发生严重急性缺血事件，相关研究显示，冠心病患者停用氯吡格雷后5 ～ 10 d即可发生血栓事件[24]。因此，在血栓栓塞高危患者中，内镜医生应认识到这些风险，并考虑推迟选择性ESD。

3. 肝素

肝素桥接治疗(Heparin bridge therapy, HBT)治疗通常用于需要中断口服抗凝剂的血栓栓塞高危患者，可显著增加术后出血的发生率，两项回顾性研究表明，接受HBT的患者ESD后出血发生率为23% ～ 38%，且更易发生迟发性出血(ESD后第7 d左右)[16,28]。这可能与过渡过程中两种药物的作用有一定程度的重叠有关，从而在后期引起更强的抗血栓作用，导致延迟性出血。

是否在围手术期对特定患者使用HBT治疗，应综合评估血栓栓塞和出血的风险。一般而言，血栓栓塞较出血更易导致严重的后果，因此，指南[18-23]都推荐血栓形成高危患者在围手术期可采用HBT作为过渡治疗。但目前有研究显示其预防血栓栓塞的效果尚不明确，Furuhata等人[29]针对抗血栓治疗对胃ESD术后出血的研究中，一位接受HBT的患者在治疗期间发生了肾梗死，显示HBT可能不会降低血栓栓塞事件的风险。此外，Douketis等人[30]进行的一项纳入1 884名患者的随机试验，以评估HBT对因慢性房扑或房颤而服用华法林的患者术后血栓栓塞和出血事件的影响，研究结果显示，围手术期未行HBT的患者血栓发生率与行HBT的患者相比并无显著差异，且大出血的风险明显降低。因此，有必要重新评估服用华法林的患者是否需要在围手术期行肝素桥接治疗。

此外，最近一项纳入681名患者的随机前瞻性试验[31]显示，在植入心血管电子设备的患者中，接受HBT的患者装置袋血肿的发生率明显高于不间断华法林治疗的患者(16.0%比3.5%)，另外两项Meta分析[32-33]也支持这一结果。这些研究表明，对血栓栓塞高危患者，ESD围手术期不停用华法林治疗也是一种可行的选择。

4. 直接口服抗凝药物

直接口服抗凝药物(DOAC)作为一种新型抗凝药物，与传统的维生素 K 拮抗剂相比，半衰期比华法林更短，取得最佳疗效快，有效性及安全性高，并且不需要常规检测凝血功能[34-35]。近年来DOAC在临床中的应用越来越广泛，其与ESD后出血风险的关系有待评估。Sanomura等人[36]的研究显示，服用DOAC可使ESD术后出血率明显升高(22%，4/18)。但Yoshio等人[34]等人的研究显示不同类型的DOAC效果不同，使用达比加群的患者术后出血率明显低于利伐他班 (0% vs 45%)。因此，达比加群酯可替代华法林抗凝，并可以缩短住院时间，降低迟发性出血率。但上述研究纳入的患者数量有限，目前的相关研究也较少，其结果还需要进一步验证。

三、治疗措施

抗血栓治疗的患者ESD术后出血风险较大，一旦发生术后出血止血较一般患者困难。因此，应积极使用抑酸剂、胃黏膜保护剂、术后热凝及夹闭创面可见出血、创面局部用药等措施预防出血发生。当术后出血发生时，应及时停用抗栓药物，密切监测凝血功能，除了维持血流动力学稳定、输血等治疗外，应及时通过内镜下止血、介入或手术等方式治疗。

1. 急诊内镜

内镜下热凝止血(高频电凝、氩离子凝固术、热探头、微波等)和机械止血(止血夹、套扎等)是预防及治疗ESD术后出血的主要手段[37]。当出血点不明确以及出血发生在内镜不易触及的部位时，使用药物局部喷洒具有一定的优势[38]。Soulellis等人[39]报道了1例直乙交界处息肉切除术后出血的病例，该患者内镜下注射肾上腺素、热凝和止血夹止血均告失败，最终经内镜下喷洒30 g新型止血喷剂TC-325成功止血，目前相关研究仅限于病例报道及病例系列研究，其效果仍需更多RCT研究进一步证实。

2. 介入或手术止血

当出血内镜也不能控制时，可选择介入止血治疗，Lee等人[40]报道了一例早期胃窦癌ESD术后出血内镜下止血失败，行急诊血管造影后于出血部位的近端和远端放置微线圈成功栓塞止血的案例。介入包括选择及超选择性血管造影术以确定及栓塞责任血管。当出血为活动性出血时，造影能够明确出血血管并进行治疗，此外，根据内镜位置和血管分布情况也可进行栓塞。当内镜治疗失败时，在病变周围放置内镜夹可以帮助介入治疗医生更有选择地栓塞出血血管[41]。当术后出血不能通过内镜或介入手段来控制时，手术被认为是控制出血的最后手段，且急诊手术预后较择期手术差[44]。

目前对于ESD术后出血是否应该使用止血药物、纠正凝血功能，现国内外报道较少，尚无统一定论，仍需要进一步研究。但国内外关于应用抗血栓药物患者发生颅内出血后的治疗意见显示，出血发生后立即纠正凝血功能有利于出血的控制，目前尚无继发血栓事件发生的报道[42-43]。

综上所述，ESD围手术期抗血栓治疗是一个具有挑战性的临床问题，需要平衡围手术期出血和急性血栓形成的风险。抗血栓治疗是ESD后出血的危险因素，但不同药物对ESD术后出血的影响不同。围手术期持续LDA治疗不会增加ESD后出血的风险。DAPT治疗是ESD术后出血的独立危险因素，但关于噻吩吡啶类药物单药治疗对术后出血的影响仍需要进一步研究。肝素桥接治疗显着增加了ESD后出血的风险，并且预防血栓栓塞的效果尚不明确，对血栓栓塞高危患者，可以考虑换用其他抗凝药物，不停用华法林治疗也是一种可行的选择。直接口服抗凝药物(DOAC)中不同种类的药物对术后出血的影响不一，仍需要进一步研究。目前相关国内外文献多基于观察性研究，对抗血栓药物的最佳管理仍需要多中心的前瞻性临床研究证据支持。ESD术后出血风险较大，一旦出血止血较一般患者困难。因此，应积极使用抑酸剂、胃黏膜保护剂、内镜下处理创面等措施预防出血发生。当术后出血发生时，应及时停用抗栓药物，密切监测凝血功能，除了维持血流动力学稳定、输血等治疗外，应及时通过内镜下止血、介入或手术等方式治疗，是否应立即纠正凝血功能尚需进一步研究。