过氧化物酶体增殖物激活受体-γ在急性痛风性关节炎发生机制中的作用研究进展

于艳飞，杨美玲，张晓宁，栾健通讯作者）

（青岛大学医学院附属青岛市市立医院 本部内分泌科，山东 青岛 266011）

1 PPAR的结构及功能

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator activator receptor gamma，PPARs)是一类由配体激活的核转录受体，属核受体超家族成员，已证实有：PPARα、PPARβ和PPARγ3种亚型[1]。PPARα是调节脂肪酸代谢的重要因子；PPARβ几乎存在于所有组织中，与许多生理过程相关；而PPARγ高表达于多种免疫活性细胞中，参与调控糖脂代谢和脂肪细胞分化，改善胰岛素抵抗并抑制炎症反应。

目前已知PPARγ有多种配体和激活物，PPARγ与配体结合后将环境或炎症等刺激转化为胞内信号，从而发挥重要的信使作用，其主要调控以下信号通路：①直接调节PPARγ磷酸化状态，并参加调节磷脂酰肌醇3激酶的活性，增加胰岛素的敏感性；②激活和调节靶基因转录表达途径，与位于某些基因上游的PPAR反应元件(peroxisome proliferator response elements，PPRE)相互作用，从而调控靶基因的表达，参与脂代谢与细胞凋亡等；③在炎症反应中，PPARγ还通过对不同炎症途径的负面干扰来控制炎症反应中涉及的基因的表达，影响炎症细胞因子的产生和细胞募集到炎症站点，而起到抗炎作用。

2 AGA发生过程中PPARγ与胰岛素抵抗的关系

胰岛素抵抗（IR）是指在面对正常或升高的葡萄糖浓度时细胞对刺激葡萄糖摄取或胰岛素的敏感性降低，它是普遍存在于多种病理生理状态的现象。许多研究提示AGA与IR之间关系密切，HUA可能是MS及IR的独立预测因子，而HUA患者的稳定模型评估胰岛素抵抗指数（homeostasis modelof assessment for insulin resistance index，HOMA-IR）显著高于非HUA者[2]，提示HUA患者存在IR。

一方面，HUA可导致IR。HUA可引起内皮功能障碍并抑制一氧化氮（NO）的生物利用度，导致随后的高胰岛素血症，使机体利用葡萄糖的能力下降，引发IR[3]。HUA导致IR还可能与炎症状态相关。胰岛素受体(InsR)后的信号通路与炎性因子的信号转导存在交叉作用，这些炎症因子可干扰胰岛素受体后IRS/P13K信号通路，对IR的产生发挥重要影响[4]。HUA还可以通过脂质代谢紊乱等间接机制导致IR。脂肪组织过度增生，使其产生脂联素及储存脂肪的能力降低，同时引起巨噬细胞浸润及慢性炎性反应，导致内质网应激和氧化应激，促进IR的发生。

另一方面，IR也可以促进HUA。由IR引起的代偿性高胰岛素血症可能通过其肾脏效应促成HUA的发病机制。高胰岛素血症可以通过激活肾素-血管紧张素系统导致高血压，并降低肾血流量，增加尿酸盐的重吸收和黄嘌呤氧化酶的产生，并导致高尿酸血症[5]。实验证实，胰岛素增敏剂曲格列酮可有效降低患者的UA水平，而高胰岛素血症会导致UA肾脏清除受损。

3 AGA发生过程中PPARγ与脂代谢的关系

3.1 PPARγ与脂联素

脂联素(adiponectin，ADP)是脂肪细胞分泌的多功能激素蛋白，属于可溶性胶原超家族成员[6]。ADP刺激脂肪氧化，在许多类型细胞中起着胰岛素敏化剂的作用，并具有抗动脉粥样硬化的特性。临床研究显示血清中尿酸和脂联素水平呈负相关。过氧化酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是脂联素信号转导通路中的重要信号分子，可以上调脂联素表达。William等的实验发现脂肪细胞中尿酸诱导的脂联素表达和分泌降低可以通过PPAR-γ激动剂罗格列酮阻止。这提示PPARγ可以通过上调脂联素水平而达到治疗AGA作用，但这仍需要进一步的实验来证实。

3.2 PPARγ与瘦素

瘦素(1eptin，LEP)是肥胖（Ob）基因的细胞因子产物，主要由白色脂肪组织的脂肪细胞分泌到血液中。已有文献报道，循环高瘦素水平是GA的危险因素之一。LEP可能通过刺激系膜细胞中的I型胶原蛋白和肾小球内皮细胞中的IV型胶原蛋白的合成，导致细胞外基质沉积，肾小球硬化等加重肾脏损害，减少尿酸排泄，引起血尿酸浓度增高。另有研究证明PPARγ激活剂在体内和体外都能减少Ob基因的表达，降低LEP水平。上述研究提示，降低LEP水平可能是PPARγ治疗AGA的途径之一。

4 AGA发生过程中PPARγ与炎症反应的关系

血清和关节液内MSU呈过饱和状态是痛风急性发作的前提，这些MSU晶体的沉淀会导致嗜中性粒细胞大量渗入关节并促进嗜中性粒细胞活化，引起关节滑膜及关节周围组织的炎症反应从而导致组织损伤。病程早期，MSU晶体可以刺激单核细胞和巨噬细胞，导致促炎性细胞因子（IL-1，IL-6和TNFα），趋化因子（IL-8和MCP-1） ，花生四烯酸代谢产物，氧自由基和蛋白酶这些炎症介质的释放在AGA患者的炎性细胞的浸润和活化中起重要作用。黄火高[6]等研究证实大剂量吡格列酮可显著抑制肿瘤坏死因子(TNF)-α和细胞因子诱导中性粒细胞化学趋化因子(CINC，相当于白细胞介素-8)在关节炎滑膜中的表达，显著减轻大鼠急性痛风性关节炎。这些研究可能阐明PPARγ在急性痛风性关节炎中的确切作用，并可能为急性痛风的治疗提供新的策略。

5 结论

目前临床上仍未发现能有效阻止AGA病情进展的治疗方法，其原因主要是其发病机制和自我缓解机制极其复杂，直至目前均尚未完全阐明。通过文献查阅发现，对PPARγ的研究提示其可以通过多种途径达到缓解及治疗AGA的目的，而这些途径之间并非独立，是与IR相互联系的复杂关系网。同时，还需要阐明PPARγ激动剂调控靶基因的表达机制，来更加明确地了解PPARγ作用的分子机制，从而使胰岛素增敏剂用于AGA治疗或辅助治疗的可能性的研究有新的突破。