阻塞性睡眠呼吸暂停与血脂异常的研究进展

李 娟 秦彦文

血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的重要危险因素，而有效调脂能够显著降低ASCVD的发生率和死亡率[1]。阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructivesleep apnea，OSA)和心血管疾病的关系近来受到广泛关注。同时大量的流行病学、临床和基础研究共同支持OSA可以导致和(或)加重血脂异常，是血脂异常的危险因素。既往对血脂异常危险因素的研究中，主要集中在遗传、饮食、超质量及肥胖等因素上，现在越来越多的证据提示OSA与高脂血症的发生存在显著相关性。鉴于OSA患者致脂代谢紊乱的证据，我们提出血脂异常患者有必要筛查OSA，早期发现并给予干预措施，以降低其ASCVD发病风险。

1.阻塞性睡眠呼吸暂停与血脂异常

(1)阻塞性睡眠呼吸暂停OSA是一种常见的睡眠障碍，以反复发作的呼吸暂停和低通气，慢性间歇性低氧和睡眠碎片化为特征，临床表现为夜间睡眠过程中打鼾且鼾声不规律，呼吸及睡眠节律紊乱，反复出现呼吸暂停及觉醒，并可能合并有冠心病、心律失常、脑卒中、2型糖尿病及胰岛素抵抗等，被认为是心血管不良事件的主要危险因素[2]。据报道，总体人群中OSA的患病率为3%～7%，女性为2%～5%，最近一项研究发现, OSA的患病率更高(分别为49.7%和23.4%)[3]。我国20岁以上人群OSA的患病率为5.1%，男性OSA患病率为6.2%，女性OSA患病率为3.9%[4]，是一种高度流行的慢性疾病。目前临床上推荐以呼吸暂停低通气指数为标准对OSA病情程度进行评判。由于高频间歇性低氧血症以及由重复性上气道阻塞导致的氧合血红蛋白饱和度降低导致全身炎症，氧化应激，内皮功能障碍和交感神经活化[5]，上述病理改变均可影响血脂代谢，造成血脂异常，促进动脉粥样斑块形成。

(2)阻塞性睡眠呼吸暂停致血脂异常

OSA患者具有更高的血脂异常患病率。在不同人群中进行的一系列横断面研究结果提示OSA是血脂异常的危险因素，这类患者血脂谱紊乱主要表现为TG升高，HDL-C降低，同时还存在着不同程度的TC、LDL-C升高。调整年龄，性别，体质量指数，腰围和抗血脂药物后，与对照组相比，轻度OSA组TG水平更高[6]。中、重OSA组LDL-C水平均显著升高(P<0.01), 且随OSA严重程度的增加逐渐上升；轻、中、重度组HDL-C均显著减低，且随OSA严重程度的增加逐渐降低[7]。与正常对照组相比，OSA患者TG、TC、LDL-C水平显著增高，差异有统计学意义(P<0.05)，HDL-C水平较低[8]。非肥胖OSA患者较OSA阴性患者TG和TC水平显著增高，HDL-C水平显著降低[9]。Tan 等研究也证实与对照组相比，OSA患者的HDL-C水平显著降低[10]。但Xu等研究发现, 只有LDL-C与OSA正相关(OR=1.430)[11]。相似的结果在肥胖人群中,BMI>30kg/m2得到验证,与非OSA受试者相比，重度OSA患者的TG浓度更高，而HDL-C水平更低[12]。最近一篇系统文献综述和Meta分析显示，在青少年中，OSA与更高水平的TG和更低水平的HDL-C有关[13]。

睡眠心脏健康研究(sleep heart health study, SHHS)提示，OSA严重程度与血清TC和TG水平增加以及血清HDL-C水平降低呈正相关,重度OSA患者的TC/ HDL-C比值和TG / HDL-C比值与呼吸暂停低通气指数显著相关[14]。2014年, 一项Meta分析显示, 呼吸暂停低通气指数仅对LDL-C和TG有显著影响[15]。在女性人群中进行的一项关于致动脉粥样硬化血脂异常患病率的大型横断面研究提示在非肥胖且<55岁的受试者中，血脂异常(包括TC，TG，LDL-C)的患病率随着OSA严重程度的增加而增加，二元Logistic回归分析显示在调整体重指数，胰岛素，葡萄糖，呼吸暂停低通气指数，最低氧饱和度和微觉醒指数之后，氧减指数(OR=1.02，P<0.01)与血脂异常患病率独立相关[16]。无论OSA严重程度如何，OSA均增加血脂异常患者的冠状动脉粥样硬化和不良心血管事件风险。因此我们认为临床上应对高脂血症患者常规筛查是否存在OSA，早期发现并给予干预措施，以降低心血管疾病风险。

2.阻塞性睡眠呼吸暂停致血脂紊乱的机制

慢性间歇性低氧和睡眠片段化是OSA主要发病机制。转录因子固醇调节元件结合蛋白-1和硬脂酰辅酶A去饱和酶-1是TG和胆固醇生物合成途径中的两种关键酶。动物实验表明，慢性间歇性低氧通过激活固醇调节元件结合蛋白-1途径而导致高脂血症，使固醇调节元件结合蛋白-1水平上升(26.7±4.0)%，硬脂酰辅酶A去饱和酶-1 mRNA和蛋白水平显著增加2倍以上，造成血清TC(2.184～2.444mmol/L)和TG(0.884～1.196 mmol/L)增加[17]。Savransky 等研究证实，人类和小鼠的血脂异常与慢性间歇性低氧诱导的SCD-1过表达有关，SCD-1在OSA发生血脂异常和动脉粥样硬化中发挥关键作用[18]。

慢性间歇性低氧还可通过上调脂肪组织中的血管生成素样蛋白4使脂蛋白脂肪酶失活，抑制富含TG脂蛋白的清除，提示慢性间歇性低氧导致血脂异常的另外一种新机制。慢性间歇性低氧导致脂肪组织中脂蛋白脂肪酶基因表达降低39%，活性降低超过5倍,血管生成素样蛋白4的mRNA和蛋白水平增加80%，造成富含TG脂蛋白增加近3倍，LDL-C增加50%，空腹TG水平增加近2倍[19]。使用血管生成素样蛋白4中和抗体，Drager等研究证实，脂蛋白清除在睡眠呼吸暂停模型中对动脉粥样硬化的重要作用。间歇性低氧增加脂肪血管生成素样蛋白4水平，抑制脂肪脂蛋白脂肪酶，增加血浆TG和VLDL-C的空腹水平，并增加动脉粥样硬化斑块的大小，但这些作用被血管生成素样蛋白4中和抗体消除[20]。OSA对血脂水平影响的机制没有完全阐释，但文献数据表明，OSA可能选择性增加富含TG的脂蛋白产生致动脉粥样硬化性血脂异常。

2015年一项研究，将OSA诱导的血脂异常与胰岛素抵抗联系起来，认为OSA中的致动脉粥样硬化脂蛋白异常与胰岛素抵抗有关，与OSA严重程度或缺氧程度无关[21]。2016年，一项大规模横断面研究表明，OSA的睡眠片段化与LDL-C独立相关，这可能使OSA患者易患心血管疾病的风险更高[22]

3.治疗OSA改善血脂谱

OSA主要治疗方法有手术，持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)和口腔矫治器等。CPAP是目前治疗OSA的首选和一线治疗方法，对于不能耐受CPAP的上气道解剖结构异常的患者可选择手术治疗，治疗OSA后可有效改善血脂。

(1)手术治疗改善血脂异常手术是治疗OSA的重要方法，特别是对于不能耐受CPAP的上气道解剖异常的患者。有限的研究发现OSA患者经手术治疗后其血脂可获得明显改善，回顾性分析手术治疗的OSA患者血脂资料,手术前未治疗期,手术时及手术恢复期后, 在均无降脂药物服用的情况下, 血清TC含量变化差异有统计学意义(F=9.03,P=0.0007)，提示手术治疗可改善OSA患者存在的脂质代谢紊乱状态[23]。许多文献显示，OSA与脂代谢异常有很高的相关性,但是,治疗OSA后血脂是否改善,目前仍存在很大的争议。最近一项研究结果显示，手术治疗后只有脂蛋白(a)改善明显,原因之一可能是没有限制入组患者治疗前的血脂状况[24]。目前关于OSA上气道手术是否能改善心血管和代谢系统的数据还十分有限，需要更多的前瞻性研究来发现并证明OSA患者气道手术的新陈代谢影响。

(2) CPAP治疗改善血脂异常CPAP是成人OSA患者的首选和初始治疗手段，持续正压通气可缓解夜间间歇性低氧，改善血脂紊乱，并可显著改善OSA患者的亚临床动脉粥样硬化。

大多数研究显示CPAP治疗后TC，LDL-C和TG水平显著降低。在220例成人中进行1个月CPAP治疗的随机临床研究显示治疗组血浆TC下降0.281 mmol / L，而TG水平未改变[25]。菲利普斯研究小组进行了一项随机，安慰剂对照的交叉研究，评估为期2个月CPAP治疗后餐后血脂的变化，与安慰剂相比，平均24h TG浓度降低357mmol/L/d[26]。2015年,一项荟萃分析证实了CPAP可以降低OSA患者血脂水平[27]。这项分析纳入研究CPAP对成年OSA患者血脂影响的6项随机对照试验，包括348例患者和351名对照。降脂作用表现为CPAP显著降低TC(平均-0.162mmol / L,P<0.001)，TG(平均-0.328mmol / L,P<0.001)和HDL-C(平均值-0.028mmol / L,P=0.001)，但LDL-C变化不显著(平均值-0.026mmol / L,P=0.62)。应用CPAP连续治疗2个月后患者血清TC、TG、LDL-C水平低于对照组, 血清HDL-C水平高于对照组 (P<0.05)[28]。在肥胖儿童中治疗OSA可显著改善TC(平均变化=-0.286mmol / L,P<0.001)和LDL-C(平均变化 -0.229mmol / L,P=0.021[29]。Xu等研究证实, CPAP可以降低TC水平，特别是对于长期使用CPAP的年轻和肥胖患者而言[30]。尽管研究证实CPAP能够降低血脂水平，但CPAP对血脂水平的影响似乎与降脂药物治疗相比临床作用有限。

4.应用降脂药物控制OSA患者血脂异常

(1)降脂药物改善OSA患者血脂异常降脂药物是防治高脂血症及ASCVD的首选药物。鉴于OSA致血脂异常风险，近来有研究认为降脂药物能够改变OSA患者的血脂异常、炎症和早期动脉粥样硬化和心血管结局。Joyeux-Faure 等[31]对OSA患者进行3个月的阿托伐他汀(40 mg/d)治疗后观察到TC水平降低2mmol/L，LDL-C水平降低1.68mmol/L，并显著降低心血管风险，此外还指出他汀治疗改善了血脂正常的OSA患者的血脂状况。相同的结果，Monneret等[32]对老年OSA患者的10年随访发现, 使用他汀类药物治疗与未治疗组相比，高危血脂异常患者的比例下降更为显著，血清LDL-C浓度与未治疗者相比下降了两倍。

(2)降脂联合CPAP进一步改善OSA患者血脂异常研究表明OSA患者给予CPAP联合他汀类药物治疗，平均HDL-C血清水平从(1.122±0.411)mmol/L显著增加5.8%至(1.290±0.398)mmol/L[33]。重度OSA合并代谢综合征患者CPAP联合他汀类药物治疗后TC水平显著降低。提示CPAP联合降脂治疗能更显著地改善OSA患者血脂异常。

降脂药物可能对血脂正常的OSA患者和高脂血症伴OSA患者有保护作用，对有或没有合并症的OSA患者通过降低血脂水平潜在地预防冠状动脉血管风险，联合CPAP治疗可能对OSA患者更有益。鉴于OSA患者血脂异常和心血管疾病的高风险，应对OSA患者进行分层管理，并启用联合降脂药物治疗OSA。但需要解决的问题是：确定启用他汀治疗的血脂水平和目标值，以有效降低OSA及合并血脂异常患者的心血管风险。

综上所述, OSA可以加重血脂异常，是血脂异常新的危险因素。随着OSA发病率逐年增加，意味着血脂异常患者中OSA人群患病率将增加，并加重ASCVD风险。治疗OSA可显著改善血脂谱，降脂药物联合OSA治疗可能有助于进一步控制OSA患者的血脂并降低相关心血管疾病发病率和严重程度。但由于对OSA认识程度的限制，使得血脂异常患者中OSA诊断不足。因此我们认为血脂异常患者有必要及时筛查、诊断和治疗OSA，早期发现并给予干预措施，以防治高脂血症及其相关心血管疾病风险。