天然产物中抗肿瘤活性成分的研究进展

李慧娟,赵玉丛，樊国燕，宋幸辉，李利红

(河南牧业经济学院 制药工程学院，河南 郑州 450046)

2018年4月17日是第24个“世界肿瘤日”。目前，肿瘤尤其是恶性肿瘤已成为威胁人类健康的最严重疾病之一，其死亡率仅次于心血管疾病而位列第二。多年来，我国癌症发病率也在持续上升。

近年来，生命科学研究发展迅速，人们持续深入地研究肿瘤的发病原理，肿瘤细胞周期调控、浸润、转移、凋亡等过程被一步步阐明，作用于肿瘤不同阶段的抗肿瘤药物被研发应用。研究表明，多种天然物质具有抗肿瘤作用，其中包括黄酮类、生物碱类、植物多糖类、木脂素类等化合物，它们的抗肿瘤作用已得到公认。从天然产物中寻找具有抗肿瘤活性的药物组分是目前抗肿瘤药物研究的重要途径之一，但大多数的天然产物抗肿瘤作用机制还不明确，需要进一步阐明。含有抗肿瘤活性成分的天然产物资源丰富且种类繁多，是潜在的抗肿瘤药物，具有广阔的开发应用前景。本文就近几年天然产物抗肿瘤作用的研究做一综述。

1 直接的抗肿瘤作用

1.1 诱导肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡，是由基因控制的为维持内环境稳定的细胞自主的有序的死亡，是为更好地适应生存环境而主动争取的一种程序性死亡。促进肿瘤细胞的凋亡就能发挥抗肿瘤的效果。研究表明，许多天然产物也正是通过诱导肿瘤细胞发生凋亡而发挥抗肿瘤的作用。

三氧化二砷(As2O3)俗称砒霜，最古老的毒物之一。2017年王蕾等研究发现As2O3能通过诱导细胞凋亡而发挥抗肿瘤的作用[1]。还有研究表明As2O3对急性早幼粒细胞白血病细胞也有诱导分化、促进细胞凋亡的作用。2014年李影梅报道，从蟾酥中提取的蟾毒灵可以在多种肿瘤细胞中通过调控不同的分子通路诱导细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的增殖[2]。

1.2 拓扑异构酶抑制剂

喜树碱是从喜树中提取分离得到的一种生物碱，其抗癌谱广。羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱等是其衍生物。早在20世纪90年代中期就已获得FDA批准用于治疗卵巢癌、肺癌、乳腺癌和结肠癌的伊立替康和拓扑替康是它的半合成衍生物，临床疗效较好且抗癌谱较广，但水溶性差、生物利用度不足[3]。喜树碱属于细胞周期非特异性药物，选择性抑制拓扑异构酶Ⅰ，与拓扑异构酶Ⅰ和DNA形成的复合物结合，稳定此复合物使进行性的解旋终止，阻止肿瘤细胞DNA复制及RNA合成，致使细胞死亡。

鬼臼毒素是从小檗科植物鬼臼PodophyllumemodiWall. 中分离纯化得到的一种木脂素类化合物，作用于拓扑异构酶Ⅱ。目前临床上其衍生物广泛应用于小细胞肺癌、恶性淋巴癌、急性髓系白血病、睾丸癌等肿瘤的治疗。依托泊甙和替尼泊甙是鬼臼毒素的衍生物，临床疗效较好，通过拓扑异构酶Ⅱ发挥抗肿瘤的作用[4]。

1.3 微管抑制剂

微管是细胞骨架的重要组分，由α和β微管蛋白的二聚体聚合而形成，参与维持细胞的结构和胞内运输平台，还参与细胞分裂形成纺锤体，是抗癌药物作用的最佳靶点之一。微管抑制剂干扰纺锤体的形成，并参与细胞内的物质运输。干扰微管的形成可抑制细胞增殖并可诱导细胞凋亡，从而发挥明显的抗肿瘤作用。

紫杉醇是从红豆杉科植物红豆杉和短叶红豆杉Taxus brevifolia Nutt.的树皮中分离得到的天然次生代谢产物，具有很好的抗肿瘤活性。多西紫杉醇是紫杉醇的衍生物，临床常用于治疗非小细胞肺癌和晚期转移性乳腺癌[5]，效果较好。其作用靶点在微管，可引起微管聚合成束，抑制正常重组，使细胞不能进行正常的有丝分裂而发挥抗肿瘤作用。

秋水仙碱、长春碱和长春新碱等生物碱类药物也是一类微管抑制剂，通过干扰纺锤体的合成抑制肿瘤细胞分裂增殖。

1.4 端粒酶抑制剂

端粒酶是一种能延长端粒末端的核蛋白逆转录酶，参与合成染色体末端的DNA，赋予细胞复制的永生性。研究表明，端粒酶在正常组织中的活性被抑制，在肿瘤细胞中被重新激活，肿瘤细胞和一些增殖活跃的细胞由于端粒酶的激活让端粒不会因为细胞分裂而损耗，使得细胞分裂次数增加。

有研究表明，苦参碱通过下调hTERT 基因表达，抑制端粒酶活性并降低其稳定性，而发挥抑制肺腺癌A549细胞的生长并诱导其凋亡的作用[6]。张林超等[7]对白花蛇舌草的研究表明，白花蛇舌草乙醇提取液在体外可显著抑制人肾癌786-0细胞的增殖，机制与抑制端粒酶活性相关，其效果与剂量和作用时间相关。

1.5 影响肿瘤细胞周期

细胞周期进程是一个非常复杂和精细调节的过程，其实现有赖于各级调控因子精确而严密的调控。多数恶性肿瘤存在细胞周期信号调控转导因子异常的情况，细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶活性改变，细胞周期进程失控，造成细胞恶性增殖。

1.6 抑制或干扰肿瘤细胞DNA合成

冬凌草甲素是从唇形科(Iabtea)香茶菜属(Rabdosia)植物中分离出来的一种四环二萜类化合物，作用于受体型酪氨酸激酶IGF21R，抑制DNA 合成，具有抗癌作用。体外对人体食管鳞癌细胞CaEs-17有明显的细胞毒作用，体内对小鼠艾氏腹水癌能使其存活时间延长，对S-180、肝癌及网组织细胞肉瘤(ARS)等均有明显的细胞毒作用[8]。

海鞘素743 (ecteinascidin 743)是一种四氢异喹啉类生物碱，从被囊动物陀螺海鞘(Ecteinascidiaturbinate)中发现，可使DNA双螺旋小沟处的N-2烷基化，使DNA主沟弯曲，构象改变，阻断DNA的复制与合成，抑制遗传修复，干扰细胞周期，导致细胞凋亡[9]。2015年10月美国FDA批准了化疗药物曲贝替定(ET-743)用于晚期或转移性软组织肉瘤的治疗。

2 间接的抗肿瘤作用

2.1 调节机体免疫能力

在身体正常的状态下，免疫系统三大功能维护着动态平衡，而肿瘤患者的免疫功能失衡，尤其是晚期肿瘤患者机体的各种免疫功能均受到不同程度的抑制。免疫调节剂通过激活免疫细胞提高机体免疫力，或通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤，并且对机体无不良反应，在肿瘤防治中发挥的作用越来越受到关注。许多中药能够激活免疫细胞并增强机体免疫力，从而发挥抗肿瘤作用。

多糖是一类具有生物活性的天然大分子物质，能够激活免疫细胞，促进细胞因子分泌，从而调节免疫系统，发挥抗肿瘤、抗氧化等作用[10-11]。丹参多糖可显著提高胃癌大鼠的免疫功能，可显著刺激脾细胞增殖，促进抗炎细胞因子(IL-2, IL-4和IL-10)生成，抑制促炎细胞因子(IL - 6和TNF-α)分泌，增强自然杀伤细胞(NK)活性和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的杀伤作用，增加巨噬细胞在胃癌大鼠脾细胞的含量[11]。

α-半乳糖神经酰胺( KRN7000)临床主要用于结肠癌的治疗，具有免疫增强和抗逆行转移活性，在多种自发性肿瘤转移模型上也表现出明显的抗肿瘤作用，通过与CD1d结合，激活免疫细胞，促进细胞因子分泌，产生干扰素、白细胞介素等，发挥免疫增强作用。

2.2 抗肿瘤血管生成及抗转移

肿瘤的血管为肿瘤的生长提供了必需的营养和氧气，是实体瘤生长、浸润和转移的一个重要保证。肿瘤血管形成是肿瘤细胞转移的前提和基础，血管内皮生长因子在肿瘤血管生成过程中起诱导和促进血管生成的作用[12]。目前已发现多种天然产物具有抑制肿瘤新生血管生成作用。

有研究分别从体外实验和体内实验两个方面探讨人参皂苷RG3对脉络膜新生血管的抑制作用，结果表明人参皂苷RG3可以抑制脉络膜新生血管的形成[15-16]。 其抑制肿瘤转移的作用与抗新生血管生成和抑制肿瘤细胞浸润、黏附作用有关。

2.3 逆转肿瘤细胞的多药耐药

有研究表明，红参与麦冬提取物制成的参麦注射液可增加耐药细胞株对多西他赛的敏感性，耐药逆转倍数为3.92，并明显增强多西他赛对人肺腺癌耐药细胞株A549/DTX的促凋亡作用，同时抑制了Bcl-2和P-gp蛋白表达。故参麦注射液可通过诱导细胞凋亡及降低P-gp表达实现逆转A549/DTX细胞株耐药性。另有研究表明丹参提取物丹酚酸A能够抑制人肺癌耐药细胞株A549细胞及A549/MTX细胞的生长，并且在体外能够部分逆转A549/MTX的多药耐药性。芹菜素对A549/DDP细胞生长有抑制作用，芹菜素还具有逆转A549/DDP细胞肿瘤耐药的功能，其作用机制与降低MDR1 m RNA转录和下调P-gp介导的药物外转功能有关。

3 天然抗肿瘤药物的作用特点

3.1 多环节性

研究发现，很多天然产物具有广泛的抗肿瘤作用，其作用显示出多途径、多环节、多靶点的特点。汉黄芩素是一种天然黄酮类化合物，可通过增加免疫细胞的浸润、调节免疫细胞的表型、以及促进相关细胞因子的分泌来增强免疫功能。

氧化苦参碱和苦参碱是从传统中药苦参(SophoraflavescensAit)中分离得到的主要活性成分。大量临床研究表明，氧化苦参碱的抗肿瘤作用强于苦参碱，其在抗肿瘤临床应用中将具有更广阔的开发价值。近年来氧化苦参碱的抗肿瘤作用受到较大重视。

木犀草素是一种天然黄酮类化合物，存在于多种植物中，具有抗炎、抗氧化、抗菌、保护神经、抗肿瘤等多种药理作用，可在多靶点、多途径、多环节抗肿瘤。

3.2 广谱性

倍半萜类化合物(sesquiterpenoids)是一大类天然化合物，在植物中最为丰富，具有镇痛、抗菌及消炎的作用。近年的研究表明，这类化合物对正常的细胞无毒害，却表现出了对多种肿瘤细胞的广谱的细胞毒和促凋亡效应，提示了其作为重要肿瘤抑制药物的开发前景[13]。刺果紫玉盘素是一种新的番荔枝内酯化合物，研究表明，它对人非小细胞肺癌NCI2H460细胞、肉瘤S180细胞、人宫颈癌HeLa细胞、人肝癌HepG2细胞、人结肠癌Lovo细胞等5种肿瘤细胞系和正常人胚肺成纤维细胞(HELF)等6种细胞的增殖，均有不同程度的抑制作用。

3.3 与其他抗肿瘤药物联合使用抗肿瘤活性增强

中药联用或中药与化药联用抗肿瘤的研究，提示联合用药通过同时作用于多个靶点，具有更持久的疗效，并可降低毒副作用。中药联合用药主要在诱导凋亡、调控细胞周期、自噬、逆转肿瘤多药耐药性等方面发挥作用。 姚宝泰等的研究发现红芪总多糖与环磷酰胺联合使用与环磷酰胺单用比较，小鼠S180瘤重明显降低，同时能够减轻环磷酰胺所致的胸腺指数、脾指数、CD4+细胞和CD8+细胞数量的下降，减轻环磷酰胺的免疫抑制作用。

有研究表明，姜黄素联合阿糖胞苷在抗白血病细胞恶性增殖方面显示了增强作用和协同效应，还有效降低了阿糖胞苷的细胞毒性[14]。

氟尿嘧啶和白藜芦醇两药联合应用于肿瘤细胞A431、TE-1，可以观察到更多典型凋亡形态学变化及显著的DNA片段化现象，其机制可能与大量增加细胞中Ca2+强度有关。另外，两药联合应用于小鼠皮肤癌的治疗，结果表明小鼠表皮肿瘤数量明显减少，表皮细胞中caspase-3的活化程度与单药相比明显增加。说明联合给药在体内外均有协同抗肿瘤作用[15]。 Lin TH等的研究表明黄连素能增强三氧化二砷的抗肿瘤活性[16]。

临床表明，鬼臼毒素与顺铂联用治疗神经胚细胞瘤，和辅以注射甲氨蝶呤治疗多发性骨髓瘤效果都非常显著。

4 结语

随着癌细胞分子生物学、癌治疗药理学、癌病理生理学与免疫学等学科的发展，人们对肿瘤细胞恶化过程中许多新靶点有了进一步的认识。加上近年来许多天然抗肿瘤药物采用了更加理想有效的药物筛选系统，从天然产物中提取抗肿瘤活性成分越来越受到大家的重视。

通过研究各类活性成分的构效关系，并进行化学改造与结构修饰，发现和设计出更加有效、低毒、高选择性、适用于广泛应用的新型抗肿瘤药物，是当今抗肿瘤药物研究的一个重要方向。