慢性心力衰竭的药物治疗进展

黄进宇

慢性心力衰竭是一种以神经内分泌激素过度激活和心室重构为基本特征的临床综合征[1]，已经成为当代最具挑战的心血管流行疾病，是各种病因心脏病终末阶段的主要临床表现。既往的基础研究已经证实，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经激活在心力衰竭发展中起重要作用：高血压等危险因素造成初始的心肌损伤；RAAS和交感神经系统过度兴奋，导致神经内分泌和细胞因子激活，进而促进重构，加重心肌损伤和心功能恶化，两者间恶性循环，长期影响心肌功能，使心功能失代偿，导致心力衰竭发生。因此，阻断神经内分泌（主要为RAAS和交感神经）过度激活是防治心力衰竭的关键。

2014中国心力衰竭诊断和治疗指南指出，在血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和β受体阻滞剂黄金搭档基础上加用醛固酮受体拮抗剂，3药合用称之为“金三角”，应成为慢性射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的基本治疗方案,慢性心力衰竭患者无禁忌证均应使用[2]。真实世界中，这3类药物的应用虽可使慢性心力衰竭患者的预后得到改善，但却并未完全解决慢性心力衰竭的治疗问题。根据2011英国国家心血管预后研究所（NICOR）心力衰竭审计报告的结果发现，心力衰竭患者出院后1年全因病死率高达33%，即使应用优化的“金三角”治疗后，1年全因病死率仍超过20%。而慢性心力衰竭患者5年病死率在50%左右。这提示，慢性心力衰竭的治疗亟需新突破，我们有必要积极探寻新的干预靶点和治疗药物。

目前多种药物在治疗HFrEF方面的有效性和安全性已有一定的突破并初步得到研究证实。

1 伊伐布雷定

这是一类窦房结If电流特异性抑制剂。SHIFT研究是一项大型随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床试验，纳入6 505例LVEF≤35%，且静息心率≥70次/min的HFrEF患者。随访22.9个月的结果显示，伊伐布雷定可使患者心率从80次/min的基线值平均减少15次/min。同时，NYHA心功能分级的最后一次记录值较之前的记录有显著改善。伊伐布雷定组和安慰剂组分别有887例（28%）和776例（24%）患者的NYHA心功能分级改善，组间差异有统计学意义（P=0.001）[3]。SHIFT研究直接奠定了伊伐布雷定在心力衰竭治疗当中的重要地位。目前欧洲药品管理局已批准将伊伐布雷定用于LVEF≤35%且静息窦性心率≥75次/min的心力衰竭患者。已有的证据显示，在此类人群中使用伊伐布雷定有确切的改善生存率作用。2016年ESC急慢性心力衰竭指南同样建议LVEF≤35%、静息窦性心率≥70次/min，且已接受最佳剂量β受体阻滞剂、ACEI/ARB以及醛固酮受体拮抗剂的症状性心力衰竭患者，或可用于符合此指征但不能耐受或对β受体阻滞剂存在禁忌的患者可以使用伊伐布雷[4]。这与2016年ACC/AHA/HFSA对于新药物治疗心力衰竭的临床指南对伊伐布雷定的适应证定义基本相同，推荐等级均为Ⅱa（证据等级 B）[5]。

2 沙库巴曲缬沙坦

沙库巴曲缬沙坦是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）。与以往药物不同的是，它具有双靶点调节作用。（1）阻断AT1受体：沙库巴曲缬沙坦200mg 2次/d所提供的缬沙坦暴露量与缬沙坦160mg 2次/d相似，而后者是治疗心力衰竭和心肌梗死的推荐剂量（基于Val-HeFT研究和VALIANT研究）。（2）抑制脑啡肽酶（NEP）：生物标志物分析显示，沙库巴曲缬沙坦200 mg可提供约90%程度的NEP抑制。源于其抑制NEP作用，沙库巴曲缬沙坦400mg和200mg 1次/d均可明显降低血压。

PARADIGM-HF研究是迄今为止HFrEF患者中规模最大且地域范围最广的病死率-发病率试验，也是国际上首项评估沙库巴曲缬沙坦改善HFrEF患者发病率及病死率的研究[6]。本项研究共随机纳入47个国家985个中心8 442例患者，其中包括中国16家中心351例患者。沙库巴曲缬沙坦是第一个取得明显临床抗心力衰竭疗效的ARNI，该药不仅是一种血管紧张素抑制剂，且能加强内源性利钠肽的血管舒张作用。PARADIGM-HF研究拥有充足的Ⅲ期临床试验数据、长达27个月的平均随访时间及深远的临床实践意义。研究表明，沙库巴曲缬沙坦可在RAAS及NEP双靶点发挥作用，相比传统药物依那普利，慢性心力衰竭患者使用该药后因心力衰竭住院率降低、心源性病死率降低。

沙库巴曲缬沙坦无疑是过去20年心力衰竭治疗领域的一个突破，研究证实了NEP/RAS双通道调节是HFrEF治疗的新途径，且沙库巴曲缬沙坦在降低病死率及发病率方面均优于ACEI，患者生活质量也得到改善。PARADIGM-HF研究结果已对临床实践产生深远影响。基于PARADIGM-HF研究证据，2016年5月，欧洲和美国分别更新心力衰竭指南，均将ARNI作为HFrEF的Ⅰ类推荐。2016年ESC指南指出，对于经ACEI、β受体阻滞剂或醛固酮受体拮抗剂治疗后仍有症状的HFrEF患者，可使用ARNI替代ACEI治疗，以进一步降低心力衰竭住院和死亡风险。2017年ACC/AHA/HFSA指南推荐，对于慢性HFrEF患者，推荐给予RAAS抑制剂或ARNI联合基于证据的β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂治疗，以降低发病率和病死率[7]。对于NYHA分级Ⅱ级或Ⅲ级且能够耐受ACEI或ARB的有症状的慢性HFrEF患者，推荐以ARNI替代ACEI或ARB，以进一步降低发病率和病死率。

3 Omecamtiv mecarbil

既往常用的正性肌力药物确实能短时间内提高心肌收缩力，但与此同时因为细胞内钙离子浓度升高而增加了心肌细胞氧耗，从而抵消了有益的药理作用。新型选择性心肌肌球蛋白激活剂Omecamtiv mecarbil可在不增加钙浓度和心肌氧耗的情况下增加心肌收缩力。COSMIC-HF研究显示，持续给药20周，其可改善HFrEF患者的收缩期射血时间、心脏搏出量及LVEF，同时可降低心率及NT-proBNP，具有良好的安全性和耐受性，有望为HF患者提供新的治疗选择。预计大样本的临床研究将在近期开展[8]。

4 维利西呱

因心力衰竭患者的内皮功能障碍，一氧化氮（NO）生物利用度下降，继而减少可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激活而使cGMP水平下降，引起钙通道功能障碍而导致心肌收缩能力下降。因此，增强NO-sGC通路有望成为心力衰竭的潜在治疗靶点。针对sGC的激活剂维利西呱在美国已被FDA批准用于治疗肺动脉高压。针对HFrEF患者的SOCRATES-REDUCED研究显示，其对设定的一级终点无显著影响，但其中的10mg剂量组与安慰剂组相比能明显提升患者的LVEF同时降低N末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）水平，且对血压、心率、肾功能和肌钙蛋白水平无不良影响，同时有降低临床事件的趋势[9]。目前三期临床试验正在进行中。

5 基因疗法

目前针对心力衰竭基因治疗的研究靶点包括：肾上腺素能受体调节，钙离子负荷，舒张功能，细胞存活，血管紧张素水平，干细胞聚集和单基因缺陷导致的心肌肥厚等等。最近，基因治疗已经被用于探索治疗心力衰竭，这些疗法主要针对直接或通过肾上腺素能系统和环磷酸腺苷引起肌球蛋白收缩的功能障碍性钙循环的改善。3个项目已经完成了临床试验，包括靶向肌质/内质网钙ATP酶（SERCA2a）的基因治疗，它调节细胞质和肌质网之间的钙移动；基质细胞衍生因子1（SDF-1）内源性心肌修复和催化环AMP形成的腺苷酰环化酶6型（AC6）。

5.1 SERCA2a这是一类调节细胞钙摄取的关键酶，心力衰竭患者心肌细胞内该酶活性下降使肌浆网钙再摄取减少，不利于心肌收缩和舒张。在心力衰竭动物模型中，研究者利用腺病毒将SERCA2a转染至心肌细胞上，发现其通过调控钙离子循环使心脏收缩功能明显改善。在动物模型取得阳性结果的基础上，一项小样本临床研究CUPID试验发现：腺病毒转染的SERCA2a经冠状动脉内注射可以明显减少中等至严重程度（稳定的）HFrEF患者住院次数，包括全因死亡、心脏移植和左心辅助装置植入率等在内的二级终点与安慰剂组比较差异均无统计学意义，且未发现明显的毒副反应[10]。该疗法的优势在于能直接作用于受损的心肌细胞，修复心肌细胞结构，改善其收缩及舒张功能，继而改善患者心脏功能、逆转心室重构，并可显著降低目标患者全因病死率及再入院率，提高生活质量。SERCA2a有望成为治疗中重度慢性心力衰竭的一类新型药物，但距离踏入真实世界仍然前路漫漫、充满变数，未来需要进一步探索给药的途径、剂量以及排除可能的不良反应。

5.2 AC6研究表明腺苷酸环化酶的高表达能提高β-肾上腺素能受体的响应能力。在二期临床试验中，通过对HFrEF患者冠状动脉内注射腺病毒5编码的AC6，和标准治疗组对照，尽管未能提高运动耐量，但在四周随访时发现治疗组LVEF高于标准治疗组，同时提升左心室dP/dt达峰速率。在1年的随访中治疗组有减少住院的趋势[11]。

5.3 SDF-1研究证实，基因疗法可提高缺血性心肌病患者的基质细胞衍化因子-1（SDF-1）表达水平，而SDF-1是缺血坏死心肌修复的关键调节因子，可诱导骨髓和心肌来源的干细胞归巢于缺血心肌部位，抑制心肌死亡，对重构起到有益的作用。在入选的93例缺血性心肌病所致HFrEF患者心肌内注射SDF-1质粒的二期临床试验中[12]，虽然未能达到预期的一级终点，但发现治疗组LVEF值有上升的趋势，且左心室容积和NT-proBNP水平都有所下降。

尽管对慢性心力衰竭的预防和治疗已经取得了长足的进步，但迄今为止其发病率、病死率和疾病相关的经济耗费仍没有明显的改观。针对神经内分泌过度激活的治疗策略仍是目前治疗的主流，今后的治疗方向很可能会通过直接作用于心肌细胞来改善慢性心功能不全患者的预后。

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