老年抑郁与脑内单胺类神经递质关系的研究进展※

李 显姚建平封银曼李 景杨振博黄美英卫 强

（1 河南中医药大学基础医学院硕士研究生2016级，河南 郑州 450046；2 河南中医药大学基础医学院，河南 郑州 450046；3 河南省郑州市卫生学校临床教学部，河南 郑州 450005；4 河南省襄城县中医院中风2科室，河南 襄城 461700；5 河南中医药大学基础医学院硕士研究生2015级，河南 郑州 450046；6 河南中医药大学基础医学院硕士研究生2017级，河南 郑州 450046）

1 单胺类神经递质和抑郁症

多巴胺 (DA)、5-羟色胺 (5-HT)、去甲肾上腺素(NE)等单胺类神经递质具有广泛的生物学活性，参与了诸如情绪反应，精神活动、睡眠等许多中枢神经系统的生理反应。单胺假说是在众多抑郁症的发病机制学说中比较公认的一种学说，它认为，脑内突触间隙中的单胺类神经递质浓度降低或功能下降是抑郁症发生的生物学基础[1]。临床使用的绝大多数抗抑郁药都是基于此假说，提高脑内单胺类递质的含量，靶向性增强DA、5-HT和NE的系统功能，是临床各种治疗抑郁症的共同途径。

1.1 多巴胺（DA） Randrup等在1975年首先提出多巴胺 (DA)及其受体学说，认为DA可能参与抑郁症的发生，某些抑郁症患者脑内DA功能降低。研究表明DA前体L-DOPA（左旋多巴）可以改善部分单相抑郁患者的抑郁状态等。DA是经由DA受体介导发挥作用的，DA受体属于G蛋白受体。上个世纪九十年代以来，利用分子克隆技术，证实DA受体有D1～D5五种亚型，并且这五种亚型在结构和功能上均有差异。人们对于D1和D2两个亚型受体研究的时间较为充分和长久，并且发现D2受体激动剂 (喹吡啰)具有强效抗抑郁作用，剩下的三种受体亚型，人们正在进行大量的关注[2]。

随着研究的深入，人们发现缰核通过对DA以及包括NE和5-HT等在内的单胺类神经元的调节而参与抑郁症的发病机制。Roiser JP等[3]通过抑郁动物模型发现，DA能神经元的活性被抑制则外侧缰核的活性增加，从而引发抑郁症状。一但对DA能神经元的抑制减轻，则抑郁症状亦会随之缓解。这项研究也揭示了脑内DA的含量水平的降低或者功能低下在抑郁症的发病机制中有着重要的地位。

1.2 去甲肾上腺素（NE） 去甲肾上腺素及其受体学说由Schildkraut等于1965年首先提出，认为抑郁症的发生是由于大脑中枢神经系统中NE含量不足所致[4]。其依据主要有：使用如利血平等耗竭NE的药物可诱导抑郁症的发生；长期使用能增加NE的药物 (丙米嗪)可使抑郁症好转；使用单胺氧化酶抑制剂 (MAOI)也能改善抑郁等。

NE能系统主要参与调节人的睡眠情感、注意力等功能。NE作用的受体不同，其所起的作用就不同。NE受体主要有α、β受体，前者有α1、α2两个亚型，后者有β1、β2、β3三个亚型。NE作用于α1受体则会引起脑内神经系统的兴奋，而作用于α2则相反；当NE作用于β受体时，则会引起情绪低落等抑制表现。由此可见α和β这两种受体在抑郁症的发生过程扮演者重要的角色。抑郁症患者NE生成释放减少，是由于突触前膜α2受体超级敏感所致。代英杰等[5]认为α2受体的活性增强导致NE失衡从而引起抑郁症。相关动物实验也证实，α2受体拮抗剂可使大鼠脑内NE的浓度升高，这可以看作是治疗抑郁症的一个新方法。

1.3 5-羟色胺(5-HT)5-HT假说是由Coppen等[6]于1965年首先提出，认为抑郁症的发生是由于中枢神经系统中5-HT功能下降，释放5-HT减少，突触间隙含量下降所致。主要依据和NE假说类似，例如使用耗竭5-HT的药物可诱导抑郁发生；自杀的抑郁症患者脑内5-HT含量下降；使用提高脑内5-HT的药物可治疗抑郁症等。已知与抑郁症的发生密切相关的5-HT能受体有7种，并有亚型。其中 5-HT1、5-HT2、5-HT6、5-HT7等受体与抑郁症关系密切。相田园等[7]对91例抑郁症患者以脑功能S-ET（高级脑电神经递质分析）进行研究发现，与健康人S-ET脑功能相比，他们的5-HT的激活水平下降且脑内5-HT功能降低，这也与Coppen提出的抑郁症的发生是由于脑内5-HT含量下降是一致的。相关研究也表明了脑内5-HT含量减少或功能下降与抑郁症患者的抑郁心境密切相关，一些抑郁症患者的病理尸检报告也显示了其脑内5-HT含量降低，也从侧面证实了这种假说[8]。

此外，在上个世纪70年代末，有学者提出5-HT功能增强学说，即5-HT含量增高是抑郁症的发病机制。如达体郎（促进5-HT再摄取药）在治疗抑郁症方面和5-HT再摄取抑制剂有着同样的疗效，这从药理学方面支持了这种假说。金京南等[9]研究发现，抑郁症患者的S-ET与正常人相比存在着差异：其中有些患者的DA、NE、5-HT、ACH和EXC神经递质的功能低于正常人；但是也有一些患者的神经递质呈现亢进的状态。由此可见，抑郁症的发生并不是某些神经递质功能全部低下或者全部亢进导致的。这说明同样的抑郁症状态下，患者脑内的神经递质变化不是一味的下降或者增强，它们有其自身的特点。

总之，5-HT、NE、DA等这些单胺类神经递质与抑郁症的发生都紧密相连，它们含量或者功能的改变均参与着抑郁症发病过程，由此可见，脑内单胺类神经递质系统功能的失衡是抑郁症发生的直接原因，但具体的发生机制尚待进一步研究。

2 老年抑郁症的治疗

2.1 西药治疗 抗抑郁药物主要是通过提高或者调节患者脑内单胺类神经递质及受体功能来发挥作用的。自丙咪嗪问世以后，多种安全有效的新药被不断的研制出来，其中三环类、四环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂 (MAOI)主要是通过抑制5-HT和NE突触前膜的再摄取，增加突出间隙中5-HT和 (或者)NE的含量来发挥治疗作用的；而MAOI可以抑制单胺氧化酶MAO-A对DA、NE以及5-HT的降解，提高脑内单胺类神经递质的水平来达到抗抑郁的目的，但因其疗效不如三环类抗抑郁药，且可引起严重的肝脏毒性等，已被临床所淘汰[10]。

虽然三环类抗抑郁药的疗效肯定且廉价易得，但由于药物起效慢，同时也存在口干、视物模糊、尿潴留等毒副作用[11]，甚至能致命 (奎尼丁样作用)，患者不能耐受，故目前主要用于各类重度抑郁症的患者[12]。

近年来SSRI(选择性5-HT再摄取抑制剂)在临床上广泛使用，主要有氟西汀、舍曲林、帕罗西汀等，此类药物均是选择性抑制了中枢神经突触前膜对5-HT的再摄取，从而增加脑内突触间隙5-HT浓度发挥抗抑郁的作用，且有吸收好，副作用小等优点。其中氟西汀是SSRI中首选的抗抑郁药。

文拉法辛的抗抑郁机制是通过双重抑制NE和5-HT的再摄取，使两者在突触间隙的浓度提高而发挥抗抑郁的作用。据有关文献报道[13]，针对一些经过SSRI治疗无效或者疗效不佳的抑郁症患者，使用文拉法辛治疗后却有着非常显著的效果。

以安非他酮为代表的NDRIs(NE及DA再摄取抑制剂)，可用于各种抑都症的治疗。徐倩等[14]对60例卒中后抑郁的患者采用安非他酮治疗，结果显示安非他酮治疗卒中后抑郁临床疗效较好，且不良反应较低。

作为唯一的NE及特异性5-HT再摄取抑制剂 (NaSSA)，米氮平能够增强NE和5-HT的神经传递，使大脑NE和5-HT的水平增高，可用于治疗不同类型抑郁症患者，并且具有安全有效、作用迅速、可治疗失眠等优点[15]。

近几年在临床上广泛使用的一种有效的抗抑郁药是黛力新，它是氟哌噻吨与美利曲辛组成的合剂，可以显著增加脑内多种神经递质的浓度，从而调节中枢神经系统的功能来发挥抗抑郁的作用。刘海英[16]对38例脑卒中后的老年抑郁症患者使用黛力新治疗，结果显示6周后患者的抑郁症状改善明显。

目前，对于一些难治性抑郁症 (TRD)，单一抗抑郁药物系统治疗反应不佳，抗抑郁药物的联合治疗方法被提出，例如有MAOIs联合安非他酮、瑞波西汀联合度洛西汀等联合方案[17]。徐丹[18]以西酞普兰联合安非他酮治疗24例老年抑郁症患者，结果显示他们的抑郁状态得到显著改善，并且效果优于单一用西酞普兰治疗，具有治疗效果稳固、患者对药物的耐受性好等优点。

此外，还有基于谷氨酸假说和应激假说的相关抗抑郁药物，基于与抑郁相关的神经肽而研制出的神经肽受体拮抗剂等药物。全球抗抑郁药的研发有两大趋势：一是进一步拓展SSRI的新适应证，如焦虑症治疗等；二是开发新产品，如P物质拮抗剂以及作用于某些靶点的“新靶点”药物等等。

2.2 中医药治疗 虽然化学药物在治疗老年抑郁症方面效果明显，但长期服用可能会出现比较严重的毒副作用，因此作用平和的中药及其方剂越来越受人们的关注。辨证论治、标本兼治和注重个体使得中医药在治疗老年抑郁症方面具有针对性和精准化的优势，从而越来越受患者的青睐。

2.2.1 抗抑郁的单药治疗 近年来，具有抗抑郁作用的单药越来越多地被开发出来，如甘草、黄芩、葛根、柴胡、郁金、杨梅叶、石菖蒲等。且多种中药被证实确有抗抑郁的功效。柴胡中的柴胡皂苷能改变抑郁症大鼠模型脑单胺类神经递质及其代谢物含量，且能提高海马脑源性神经营养因子的表达来发挥抗抑郁的作用[19]。季宁东等[20]通过药理实验证明石菖蒲水煎剂与氟西汀有类似的作用。合欢花中的黄酮类成分具有明显的抗抑郁作用，施学丽[21]通过药理实验发现合欢花总黄酮可以有效改善抑郁模型大鼠的抑郁行为，其作用机制可能与增加脑中单胺类神经递质含量有关，且能保护海马神经元等。厚朴中的有效成分厚朴酚具有肯定的抗抑郁作用。其抗抑郁机理可能与其能调节神经营养因子、增加去甲肾上腺素、5-羟色胺等单胺类神经递质的含量有关[22]。

此外，郁金、远志、人参、香附、银杏叶等都具有一定的抗抑郁作用，相关研究也证实很多中药有抗抑郁活性，发现这些药物的抗抑郁机制有助于开发新的中药制剂以更好地治疗老年抑郁症。

2.2.2 中医药复方治疗 中药复方具有作用环节多、靶点多、成分多等优点，且复方能运用药物的七情来合理配方，能够减毒增效，大大地降低不良反应。常用的方剂有逍遥散、半夏厚朴汤、柴胡疏肝散等。韩硕[23]以舒心汤治疗40例老年抑郁症患者，8周后总有效率为84.2%，抗抑郁作用显著，且在改善健忘方面比用舍曲林治疗的对照组有明显优势。王雪松等[24]以顺气导痰汤加减治疗痰气郁结型老年抑郁症、以柴胡疏肝散加减治疗肝气郁结型老年抑郁症、以归脾汤加味治疗心脾两虚型老年抑郁症共45例，结果显示总有效率为97.7%。孙伟等[25]运用益气温阳活血法治疗34例脑卒中后抑郁症患者，对照组32例，结果显示8周后总有效率为91.18%，高于用氟西汀治疗的对照组。赵月兰[26]分别运用抑郁宁心汤和阿米替林治疗96例老年抑郁患者，结果显示，抑郁宁心汤对老年抑郁症疗效要优于阿米替林。茅卫兵等[27]采用疏肝解郁胶囊治疗老年抑郁症30例，显效率为76.7%，说明疏肝解郁胶囊抗抑郁作用良好，相比西药氟西汀组差异不明显，且具有安全性高、不良反应轻等优点。

2.2.3 中西医结合治疗 李蓉[28]运用复方益气化痰方配合多虑平治疗老年抑郁症45例，总有效率为88.89%，高于西药组的71.11%；林立[29]运用丹栀逍遥散加减配合西药氟西汀治疗抑郁症52例，结果有效48例，无效4例，总有效率为92.30%，且不良反应较少。李清亚等[30]对43例治疗组的老年抑郁症患者运用西酞普兰加服中药解郁汤治疗，8周后显示总有效率为90.7%，高于单纯以西酞普兰治疗的对照组，且治疗组的汉密顿抑郁评分均优于对照组。由此可见，中西医结合治疗老年抑郁症的临床效果要优于单纯应用中药或者西药。许峰等[31]以解郁清心安神汤配合米氮平治疗重度老年抑郁症患者45例，结果显示可有效减轻患者的临床症状，并能提高患者的生活质量。李晓一[32]将54名老年抑郁症患者随机分为中西医结合组与西医组，每组28例，前者以盐酸舍曲林片加服中药复方，结果显示总有效率为89.3%，高于单纯用盐酸舍曲林片西医组的80.8%，2组总有效率比较有显著性差异。可见中西医结合在治疗老年抑郁症方面，有着压倒性的优势，一些中西医结合的案例或者实验，均具有借鉴价值。

2.2.4 其它治疗方法 主要有心理治疗、脑部刺激疗法、电针治疗等。由于老年人身体机能老化、衰弱，对疾病和各种事物的承受能力都大大降低，心理上也更容易有不良情绪，因此，心理疗法也是治疗老年抑郁症一种重要手段。“心病还需心药医”，家庭和社会的支持[33]、心理教育、精神上的鼓励等在减轻老年抑郁症患者抑郁程度方面发挥着不可替代的作用。脑部刺激疗法针对抵抗治疗的抑郁患者有一定的效果。人际关系治疗对于老年抑郁症患者同样有效[34]。电针疗法安全经济、操作方便、适应性强且疗效确切，在治疗老年抑郁症方面也发挥着巨大的作用。3结语

随着人口老龄化社会的来临，老年抑郁症的发病率也呈现出增高的趋势，医疗成本和社会经济负担也是越来越严重。因此，如何更好地防治老年抑郁症已经是全世界医疗界急需解决的课题。目前，神经递质学说是人们主要认可的学说，INH（抑郁介质）、5-HT、Ach、DA、NE、EXC（兴奋介质） 六种神经递质的变化和失衡可能导致抑郁症的发生。其中5-HT、DA、NE三种脑内单胺类神经递质的变化或者失衡与抑郁症的发生最为密切。但随着研究的深入，多种神经递质如肽类和氨基酸类也是人们研究的热点，也是未来研究的方向之一。西药在改善老年抑郁症的症状方面是十分快速而且有效的，但是容易复发且不良反应严重；而中医药具有毒副作用小、不易复发、安全稳定等优点，且中医药作用靶点多、能通过多个环节发挥作用，正好弥补了西药的不足。随着社会的发展，中西医结合成为必然[35]，两者各取优点，互相补充，能更好地提高治疗老年抑郁症的疗效。此外对于老年抑郁症的治疗，多种机制也在深入研究之中，例如HPA轴以及海马的调节等[36]，这为治疗老年抑郁症提供了新的研究方法并且扩大了研究的空间。