肿瘤微环境及其表观遗传机制与中医证本质

杨卿

目前，公认慢性炎症和免疫抑制是肿瘤微环境的两个核心特征，因此中医治疗肿瘤辨证论治针对的正是慢性炎症和免疫抑制的解除。肿瘤微环境并不是一成不变的，而是处于一种动态变化之中。中医治疗肿瘤其辨证论治的着眼点也是基于肿瘤微环境的重塑。因此，中医的证本质与肿瘤的微环境之间的关系值得进一步深入研究，有望成为中医现代化的一条有效途径。

1 肿瘤细胞免疫逃逸与肿瘤微环境

肿瘤微环境是机体免疫系统与肿瘤细胞博弈的场所。2017年1月19日Daniel Chen在Nature发表的一篇综述，提出了一个新的免疫肿瘤分类。此肿瘤免疫分型与2002年Schreiber和Dunn等提出的肿瘤免疫编辑理论中免疫重塑相吻合[1]。

肿瘤初期正气尚盛，此时肿瘤细胞具有较强的抗原性，易被免疫系统识别并进一步加以清除，这一过程具有经典的免疫监视理论的特点，此即免疫清除。中期正气已虚，邪气渐盛，肿瘤细胞的抗原性减弱，不易被免疫系统识别和清除，处于正邪交争的平衡状态之中，属于免疫均衡阶段，对肿瘤产生至关重要。末期正气大伤、邪气较盛，此时肿瘤细胞产生一系列的恶性表型，使免疫细胞尤其是T淋巴细胞失去了对它的鉴别能力，从而逃脱了免疫杀伤，至此免疫系统的抗肿瘤机制已失控，此即免疫逃逸。而这一过程发生的内在机制在于肿瘤微环境的动态变化对肿瘤细胞免疫编辑的决定性作用[2]。

2 肿瘤血管新生、转移与肿瘤微环境

血管内皮生长因子（VEGF）是一种主要由缺氧诱导的血管生成刺激因子，是血管发育、成熟的病理生理性血管生成最主要的刺激因子。在肿瘤微环境中，特异性的缺氧诱导因子通过调节VEGF基因，强烈诱导VEGF的产生。

肿瘤微环境中低氧、低PH值和组织高压的特点，以及肿瘤相关巨噬细胞是导致肿瘤细胞血管异常增生、侵袭和转移的重要因素。通过肿瘤中慢性激活的血管生成和促血管生成信号的不均衡而生成的血管往往是畸形的。因此肿瘤血管结构异常混乱、渗透压较高、血流速度缓慢[3]。

肿瘤转移是一个极其复杂的过程，肿瘤细胞的转移不但涉及到肿瘤本身的特征变化，更应包括肿瘤微环境的改变[4]，缺氧环境同样对肿瘤细胞具有促转移作用[5]。

3 肿瘤基因组不稳定与肿瘤微环境

基因组不稳定性是多数恶性肿瘤的特有典型特征[6]。目前以核型界定的基因组水平变化正日益成为肿瘤演变机制研究的方向，与致突变化合物和辐射诱发基因突变的因素不同，慢性炎症主要诱导的是表观遗传学的改变[7]，而表观遗传学改变进而参与维持基因组的稳定性与表达[8]。但两者之间的关系还有待于深入研究[9]。

从基因范畴的角度上看，肿瘤微环境的这种理化性质的改变，增加了肿瘤细胞基因组的不稳定性和异质性的特点[10]，进而产生对肿瘤细胞的免疫重塑功能，使更具抵抗性的肿瘤变异体（染色体变异）被选择了下来。炎症性肿瘤微环境不仅可以促使DNA损伤，而且还可以通过炎症性细胞因子的释放增加以及加重相关缺氧进而导致表观遗传学的改变的增加，并形成恶性循环。

4 肿瘤细胞的诱导分化与肿瘤微环境

肿瘤的诱导分化是肿瘤治疗发展的一个新领域和热点之一，该疗法打破了传统肿瘤治疗的理念，更为重要的是，肿瘤的诱导分化为中医、中药抗肿瘤作用的研究提供了一条新思路。

中医辨证论治肿瘤的理念，正是从整体出发，扶正祛邪，重塑肿瘤微环境，非特异性地提高机体的免疫水平，诱导肿瘤细胞的继续分化为正常细胞。目前已有大量的研究表明中医药在肿瘤诱导分化方面的作用[11]。

我国医学工作者在这方面用于白血病治疗上做出了卓越的贡献。张亭栋教授应用三氧化二砷（As203）治疗急性早幼粒细胞白血病（APL），As203在较低浓度时对APL细胞也有诱导分化的作用。中医药诱导分化治疗对肿瘤细胞微环境的影响机制还有待于深入研究。基于中医治疗肿瘤的多靶点、双向调节和平衡调控等特点，单味中药从化学组分来看就是一个化学组分复方，更何况中医治疗肿瘤的优势还在于辨证论治的基础上应用复方。其特点更加适用于肿瘤微环境中多因素交互作用的多靶点干预治疗，显示了中医、中药诱导恶性肿瘤细胞分化的巨大潜力。

5 肿瘤微环境诱导肿瘤组织发生表观遗传学改变

肿瘤的发生与环境之间的密切关系，是通过表观遗传机制实现的。由此决定了表观遗传机制在肿瘤的发生发展中发挥了决定性的作用[12]。表观遗传学是基于人与环境之间的统一性这样一种基本理念，来研究随着环境的变化对疾病影响关系的一门新兴学科。由此可以看出，中医学与表观遗传学有着天然的联系。

肿瘤的产生是表观遗传与外界环境相互作用的结果，包括生活方式在内的各种环境因素是肿瘤发生的始动因素，以及肿瘤发展的主要推动力，在此过程中，表观遗传调控则起着决定性作用，而决定表观遗传因素的动力则是来自于肿瘤微环境的改变[13]。

现代生物学的表观遗传学机制不折不扣地诠释了中医学的“天人相应”这一整体观的基本特征，在中医对肿瘤发生的病因病机中，环境及后天因素的影响作用是决定性的，这也是中医辨证论治的出发点。

6 肿瘤微环境——肿瘤中医证本质的物质基础

在过去三十多年的时间里，研究人员证明了即使强有力的癌基因也不足以形成肿瘤。只是在某些特殊环境下，这些癌基因需要与免疫系统通力合作，并需要许多其它事件和步骤，才能使这些正常细胞变成真正的恶性细胞。越来越多的证据表明，在这一恶变过程中，肿瘤微环境起到了至关重要的作用。而中医辨证论治的目的正是实现对机体免疫系统的调节作用，从而间接达到治疗肿瘤的目的。目前肿瘤微环境正逐渐成为当前抗肿瘤治疗的新靶标，借助肿瘤微环境这一新视角，能够进一步深入探索肿瘤的中医病机。对于所谓的“中西医结合”治疗肿瘤，肿瘤微环境也是一个较有前途的切入点。因为肿瘤的产生与转移与肿瘤所处的内外环境有密切联系，中医证型能够指明肿瘤患者病情发展过程中的病理情况，肿瘤微环境与中医证型有着显著的相关性。

21世纪的抗癌战争除继续寻找新的消灭肿瘤的办法外，将重点研究改造肿瘤微环境的治疗方法。一项关于中医证本质的研究结果已经显示，中医肿瘤证候的物质基础是肿瘤生成的微环境，而不是肿瘤本身作为关键的因素，并且，进一步揭示了中医辨证治疗肿瘤的结果是以自噬的方式诱导肿瘤细胞死亡[14]。这一研究成果进一步证明了中医辨证治疗肿瘤的科学性。

7 结语

中医证本质的研究目前正处于瓶颈时期，且相对滞后，在很大程度上阻碍了中医现代化的进程。中医证本质的研究是一项长期、艰巨而又重大的关键医学问题，是中医现代化的必由之路。既往的证候生物学基础研究中，侧重于还原论的思维方式难以阐释其内涵，也不能体现证候的整体性、特异性、即时性等特点[15-20]。与中医学思想不谋而合，系统生物学的发展为中医证候学的研究带来了前所未有的契机，目前以包括功能基因组学、蛋白组学、转录组学、代谢组学等的研究技术与方法的全面应用，有望在中医证本质的研究中取得突破。

在现代医学肿瘤发生机制中，肿瘤微环境的提出具有划时代的意义，符合中医学的“天人相应”这一整体观的基本特征，有望成为中医现代化进程中肿瘤治疗一个较有前途的切入点。