血浆IL-33与冠状动脉病变程度的相关性分析

于婧 杨海燕

冠心病（coronary heart disease，CHD）是严重危害人类健康和生命的心血管疾病，早期正确评估冠状动脉病变的严重程度对改善患者预后，提高生存率有重要意义。研究显示炎症因子白细胞介素（IL）家族在CHD发生发展中起重要作用[1-3]。白细胞介素-33（IL-33）是IL1家族成员之一，其与冠状动脉病变严重程度关系的研究目前报道较少。本研究主要分析血浆IL-33与冠状动脉病变程度的相关关系，为早期判断临床CHD患者冠状动脉病变严重程度提供新的指标。

1 对象与方法

1.1 研究对象

病例来源于郑州市中医院2016年6月—2017年6月住院冠心病患者。选取行冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）确诊的患者83例，分为三组：急性心肌梗死组（acute myocardial infarction，AMI）17例；不稳定型心绞痛 组（unstable angina pectoris，UAP）23例；稳定型心绞痛组（stable angina pectoris，SAP）43例。选取同期在同一医院行CAG检查结果正常者为对照组（30例）。

1.2 一般临床资料

所有患者入院后均记录：年龄、性别，吸烟史、饮酒史、冠心病家族史、原发性高血压、糖尿病、高脂血症、脑血管病等既往病史情况；入院时血压、心率、心电图、胸片结果；入院24小时内的血常规、血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-ch）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-ch）。

1.3 血浆IL-33水平测定

对照组和SAP组患者于入院后次日清晨空腹取血，UAP组和AMI 组患者于入院后即刻抽血，分别于平卧位采肘静脉血5 ml，3 000 r/min离心5 min，分离上清血浆，封管编号后置于-80℃冰箱储存，待标本收全后统一检测。血浆IL-33浓度用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）检测，试剂盒由南京建成公司提供，具体步骤严格按照试剂盒说明书进行。所有标本测定3次，取其平均值进行统计分析。

1.4 冠状动脉造影及病变评分

冠状动脉造影由医院心内科导管介入医师按Judkins法操作。

1.4.1 病变冠状动脉支数 CAG显示左前降支、左回旋支、右冠状动脉中至少1支血管内径狭窄≥50%。按病变累及左前降支、左回旋支和右冠状动脉的支数（左主干狭窄≥50%计为2支），分为单支病变、双支病变和三支病变。

1.4.2 冠状动脉狭窄程度 定量评定采用Gensini积分[4]标准，冠状动脉血管狭窄0%～25%计1分，26%～50%计2分，51%～75%计4分，76%～90%计8分，91%～99%计16分，100%计32分。当一支血管有多处狭窄时，以最狭窄的病变分数为其狭窄评分。上述评分为基本评分，不同节段病变的冠状动脉还应乘以相应系数：左主干×5，左前降支近段×2.5、中段×1.5、远段×1，左回旋近段×2.5、远段/后降支×1、后侧支×0.5，第一对角支×1，第二对角支×0.5，右冠近/中/远/后降支×1。每个患者冠状动脉狭窄程度积分为各分支积分累积之和。

1.5 统计学分析

采用SPSS 17.0进行统计学分析。计量资料首先检验是否正态分布，用（均数±标准差）表示，两组间数据分析采用t检验，多组间数据分析采用方差分析。计数资料用率（%）表示，分析采用卡方检验。多因素分析采用Logistic回归分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料分析

结果表明CHD三组间及与对照组间年龄、性别、Ⅱ型糖尿病病史、吸烟史、心率、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）以及左室射血分数（LVEF）等方面对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；UAP组既往有高脂血症及高血压病病史者多于AMI组及SAP组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 血浆IL-33水平的测定结果

SAP组及对照组患者的血浆IL-33水平高于AMI组及UAP组，差异具有统计学意义（P＜0.001），SAP组患者的血浆IL-33水平低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。而AMI组与UAP组间对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 IL-33与冠状动脉病变严重程度的关系

根据Gensini积分标准，评定出所有患者的冠状动脉狭窄程度积分介于3～69分之间，分为3个组，以20分为界。IL-33水平在Gensini积分位于20～40分及大于40分两个亚组间对比，差异无统计学意义（P＞0.05），但Gensini积分小于20分组的IL-33水平高于以上两个分组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。单支、双支、三支血管病变的组间IL-33对比，差异无统计学意义（P＞0.05），但是三组不同程度血管病变者IL-33水平均较对照组显著降低，差异具有统计学意义（P＜0.001）。

2.4 多因素Logistic分析

选取急性冠状动脉综合征是否发生为因变量，选取一般临床指标（性别、年龄、吸烟史、高血压病史、糖尿病史、高脂血症病史、TC、TG、HDL-C、LDL-C）和IL-33为自变量，进行多因素Logistic 回归分析。采用逐步后退法（backward：Wald）筛选变量，进入标准为P＜0.05，剔除标准为P＞0.1。结果表明：低浓度IL-33 是冠状动脉病变和斑块不稳定的独立危险因素（OR=0.706，95%CI=0.482～1.052，P=0.024），同时既往有高脂血症病史也是急性冠状动脉综合征的危险因素（OR=5.647，95%CI=2.113～7.435，P=0.008）。

3 讨论

冠心病（CHD）是最常见的心血管疾病之一，冠状动脉狭窄，供血不足，进而引发心肌机能障碍和器质性病变是CHD主要病理机制。近年来一系列研究表明，慢性炎症在CHD的病理生理发展过程中起着重要的作用[5-7]，炎症标志物被越来越多地应用于CHD患者病情的评估及治疗的靶点。

白细胞介素-33（IL-33）是炎症因子IL1家族成员之一，在心脏主要由心肌成纤维细胞合成，心肌细胞上也有IL-33表达[8]。既往研究发现，IL-33通过其特异性受体ST2介导可调节免疫炎症反应、抑制心脏纤维化以及冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生发展。本研究结果显示，较SAP组、对照组，血浆IL-33浓度在AMI组、UAP组中明显降低，差异有统计学意义（P＜0.001），但在AMI组与UAP组间对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；通过Logistic多元回归分析，逐步排除传统的CHD危险因素后，低浓度IL-33仍是冠状动脉病变的独立危险因素。该结果提示IL-33水平能够预示CHD患者动脉粥样硬化斑块易损性增加、局部炎症状态加重、全身免疫细胞比例失衡，同时IL-33水平还受到心肌代谢状态、交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统等多种因素的影响[9]。因此炎症因子IL-33在CHD 的发生发展中发挥一定作用并且其浓度降低能在一定程度上能预示斑块性质及冠状动脉病变的严重程度。

目前国内外鲜有研究进行血浆IL-33水平与CHD患者冠状动脉病变严重程度的相关性分析。本研究选用评价冠状动脉病变严重程度的方法为国际通用的Gensini 评分系统[10]，研究发现，IL-33水平在Gensini积分位于20～40分及大于40分两个亚组中的水平低于Gensini积分小于20分亚组（P＜0.05），提示IL-33水平与冠脉狭窄程度相关，但冠状动脉各支病变组间血浆IL-33浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），考虑除冠脉病变的狭窄程度和范围外，冠脉斑块的内部结构和性质改变均会影响炎症因子的活化程度，因此对冠心病患者检测血清炎症因子水平，能够更好地判断斑块性质，进而制定更准确的临床诊疗对策。

本研究尚存在一定局限性，主要表现为本研究为单一中心研究，病例数偏少，且未对比不同时间点血浆IL-33水平的演变，并且未对入选病例进行长期随访。因此IL-33在冠心病中的作用及机制尚需进一步研究。

[1]Bouki KP，Katsafados MG，Chatzopoulos DN，et al. Inflammatory marks and plaque morphology: an optical coherence tomography study[J]. Int J Cardiol，2012，154（3）：287-292.

[2]毛雅晶，凌琳，叶家欣，等. 急性心肌梗死患者血浆sST2水平与冠状动脉病变程度的相关性[J]. 中国动脉硬化杂志，2012，20（6）：557-560.

[3]范雪婷，于侠，孙景辉. ST2及其配体IL-33与心血管系疾病[J].中国实验诊断学，2012，16（3）：556-559.

[4]Gensini GG. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease[J]. Am J Cardiol，1983，51（3）：606.

[5]Golovkin AS，Ponasenko AV，Khutornaya MV，et al. Association of TLR and TREM-1 gene polymorphisms with risk of coronary artery disease in a Russian population[J]. Gene，2014，550（1）：101-109.

[6]Franco A，Touma R，Song Y，et al. Specifcity of regulatory T cells that modulate vascular in fl ammation[J]. Autoimmunity，2014，47（2）：95-104.

[7]Ismahil MA，Hamid T，Bansal SS，et al. Remodeling of the mononuclear phagocyte network underlies chronic inflammation and disease progression in heart failure: critical importance of the cardiosplenic axis[J]. Circ Res，2014，114（2）：266-282.

[8]Brunner SM，Schiechl G，Falk W，et al. Interleukin-33 prolongs allograf survival during chronic cardiac rejection[J]. Transpl Int，2011，24（10）：1027-1039.

[9]Barbosa IG，Moratl IB，de Miranda AS，et al. A preliminary report of increased plasma levels of IL-33 in bipolar disorder: Further evidence of pro-inflammatory Status[J]. J Affect Disord，2014，157：41-44.

[10]海祺旻，沈德良，刘琮琳，等. 血小板活化因子在各型冠心病中的表达及与冠脉Gensini积分的相关性研究[J]. 中国全科医学，2014，17（7）：788-791．