药物联合内镜治疗与经颈静脉肝内门体分流术对肝硬化食管胃静脉曲张出血的疗效分析

卢承毅，陈永忠

（郑州大学第一附属医院 消化内科，河南 郑州 450052）

在肝硬化患者中，急性食管胃静脉曲张破裂出血是其最危险、死亡率最高的一个并发症[1]。大约50.0%的肝硬化患者可以出现静脉曲张，其中每年约有5.0%～15.0%的患者发生食管胃静脉曲张出血（esophageal and gastric variceal bleeding，EGVB）[2]。药物联合内镜治疗与经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystem stent-shunt，TIPS），外科手术是目前治疗肝硬化静脉曲张破裂出血的主要方法。内镜联合药物治疗由于其创伤较小，治疗效果较佳等特点已被广泛用于临床[3]。TIPS术早期多采用裸金属支架，近期止血效果较好，但1年内支架狭窄发生率及再出血风险均较高，且可能导致较高的肝性脑病发生率，在既往的治疗中往往作为一线治疗方案后的挽救性治疗[4-5]。近年来，随着覆膜金属支架的应用及推广，TIPS术的支架狭窄发生率及术后再出血风险较前得到了明显的改善[6-7]，有必要对其治疗效果进行重新的评价。国外已有学者对药物联合内镜及TIPS治疗EGVB的近期及远期疗效进行研究比较，并提出了早期TIPS的概念[8]，但国内还少有相关研究。本研究拟回顾性分析2010年1月-2014年12月在郑州大学第一附属医院因肝硬化EGVB就诊并行内镜联合药物治疗及TIPS手术的患者，比较两种治疗方案的近期及远期疗效，从而为急性肝硬化EGVB患者选择合适的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

根据纳入及排除标准，选取2010年1月-2014年12月在郑州大学第一附属医院因急性肝硬化EGVB就诊并行药物联合内镜治疗及TIPS手术的患者。纳入标准：①急性肝硬化静脉曲张出血患者；②出血5 d内在我院行药物联合内镜或TIPS治疗；③术前未行TIPS或内镜治疗。排除标准：反复发作的肝性脑病患者、肝癌患者、布加综合征患者、合并严重心肺疾病及肾功能衰竭患者和有门静脉血栓的患者。根据纳入及排除标准选取符合条件的病历共120例，根据治疗方式分为联合治疗组及TIPS治疗组。其中，药物联合内镜治疗77例，TIPS治疗43例。联合治疗组平均年龄（57.0±14.0）岁，男54例，女23例，其中乙肝44例，丙肝10例，酒精性肝硬化9例，其他原因肝硬化14例。TIPS治疗组平均年龄（53.0± 12.0）岁，男31例，女12例，其中乙肝28例，丙肝5例，酒精性肝硬化3例，其他原因肝硬化7例。两组之间的性别、年龄和初始肝功能情况差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般情况比较Table 1 Comparison of baseline characteristics between the two groups

1.2 材料与器械

1.2.1 联合治疗组Olympus胃镜，内镜用七环套扎器（天医医用生物材料研究有限公司），聚桂醇（西安天宇公司），α-氰基丙烯酸正丁酯（商品名：康派特，北京瞬康生物制剂公司）。

1.2.2 TIPS治疗组10.00 mm×80.00 mm覆膜支架（Fluency，美国巴德公司），9.00 mm×80.00 mm自膨式镍钛合金支架（Astro Pulsar，德国Biotronik公司），5F Cobra导管，5F直头侧孔导管，0.89 mm英寸水膜导丝及加硬导丝，Rups-100 穿刺套装，8.00 mm×40.00 mm球囊导管。

1.3 治疗方案

1.3.1 联合治疗组入院完善血常规、肝肾功、血凝和电解质等相关检查，并予补液、输血、生长抑素及其类似物等治疗措施应用，待出血稳定后或根据情况立即行急诊内镜治疗。所有手术均由熟练的操作者实施，内镜下食管静脉曲张的治疗方式有内镜下食管静脉曲张套扎术（endoscopic variceal ligation，EVL）及内镜下曲张静脉硬化剂注射术（endoscopic injection sclerotherapy，EIS），内镜下胃底静脉曲张使用组织胶注射。初次内镜下治疗止血成功后，给予非选择性β受体阻滞剂应用，且每2～4周复查胃镜，如发现静脉曲张再次行内镜下治疗直至静脉曲张消失或基本消失。之后每6～12个月复查胃镜，如发现静脉曲张再次行内镜下治疗。

1.3.2 TIPS治疗组入院后完善血常规、肝肾功、血凝、电解质和血氨/增强CT等相关检查，根据病情必要时给予抗休克治疗，并在出血发生的72 h内行TIPS治疗，置入覆膜支架或双支架（覆膜支架+裸支架），术后给予抗凝药物应用，根据情况予降低血氨药物。术后1和3个月及以后每6个月复查彩超，如发现分流道狭窄或闭塞则行球囊扩张支架成型术或再次置入覆膜金属支架。

1.4 随访及疗效判定

根据病历或电话随访直至患者死亡或行肝移植，最长随访时间为2年。主要随访内容为急性期止血情况、再出血情况，生存情况和并发症发生率等。无法与患者及家属取得联系者视为失访。治疗后5 d内出血定义为急性期止血失败，5 d～6周内出血定义为早期再出血，6周以上的出血定义为晚期再出血。

1.5 统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行统计学分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间的比较采用两独立样本的t检验。计数资料以例数表示，根据数据特点选用χ2检验、确切概率法或秩和检验进行比较。术后累积未再出血情况通过Kaplan-Meier进行比较，曲线没有交叉选用Log-rank检验，曲线交叉选用Breslow检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病例及治疗情况

TIPS治疗组均在出血发生的72 h内行TIPS治疗，置入覆膜支架或双支架（裸支架+覆膜支架）。联合治疗组49例行序贯治疗（先行EVL直至食管静脉曲张转为轻中度后行EIS，胃底曲张静脉采用组织胶注射术），19例行EVL及必要时胃底静脉曲张组织胶注射，6例行EIS及必要时胃底静脉曲张组织胶注射，3例单纯行胃底静脉曲张组织胶注射术。联合治疗组中1例患者在首次治疗后2个月失访，在后续分析中予以剔除。

2.2 两组患者治疗效果及并发症情况比较

在联合治疗组，3例内镜下止血失败，急性期止血率96.1%。其中1例转至介入科行胃冠状静脉栓塞术后止血成功，2例经过输血、补液、止血药物应用后再次行内镜下治疗后止血成功。8例患者发生早期再出血（5 d～6周），早期再出血率10.4%，其中2例因消化道大出血抢救无效而亡，其余6例均经药物或联合内镜下治疗后止血成功。19例发生晚期再出血，晚期再出血率24.7%，其中3例因大出血抢救无效而亡，1例转至介入科行胃冠状静脉栓塞术后止血成功，其余15例均行药物或联合内镜下治疗后止血成功。在TIPS治疗组，1例患者急性期止血失败，急性期止血率97.7%，后该例患者因消化道大出血抢救无效而亡。1例患者出现早期再出血，早期再出血率2.3%，经内科保守治疗后出血停止。6例患者出现晚期再出血，晚期再出血率14.0%。其中5例复查结果提示分流道狭窄，给予球囊扩张术或再次置入覆膜支架，另1例未发现分流道狭窄，给予内科保守治疗后出血停止。联合治疗组2年未再出血率低于TIPS治疗组，且差异有统计学意义（59.7% vs 81.4%，P＜0.05），两组间免于再出血函数比较差异有统计学意义（P=0.031）。在联合治疗组，随访期内共计8例患者死亡，其中5例因消化道大出血抢救无效死亡，其余3例分别因肝癌、肝性脑病和肝衰竭死亡。且另有2例患者因内镜下止血失败后转至介入科行胃冠状静脉栓塞术后止血成功。在TIPS治疗组，随访期内共计2例患者死亡，1例因急性期止血失败死亡，1例于术后4个月死于肝性脑病。两组间死亡率差异无统计学意义（10.4% vs 4.7%，P=0.444）。在联合治疗组中，随访期内共计10例发生肝性脑病，其中1例患者死于肝性脑病，其余均为Ⅰ和Ⅱ期肝性脑病，肝性脑病发生率13.0%。在TIPS治疗组，随访期内共计12例发生肝性脑病，其中2例出现肝昏迷，其余10例均为Ⅰ和Ⅱ期肝性脑病，肝性脑病发生率27.9%。1例肝性脑病患者治疗无效死亡，1例植入限制性支架后症状缓解，其余均经内科限制蛋白摄入、降低血氨等治疗措施后症状缓解。联合治疗组肝性脑病发生率低于TIPS组，且差异具有统计学意义（13.0% vs 27.9%，P＜0.05）。联合治疗组有2例分别在首次内镜治疗后出现食管狭窄，均经内镜下食道扩张术后症状缓解。TIPS治疗组随访期内共计13例发生支架狭窄，狭窄发生率30.2%，其中1例完全狭窄无法行球囊扩张术，另1例为轻度狭窄，未行进一步治疗，其余11例均行球囊扩张术，其中3例扩张后再次置入新支架。见表2和附图。

表2 两组患者治疗效果及并发症情况比较 例（%）Table 2 Comparison of treatment effect and complication between the two groups n（%）

附图 两组患者未再出血函数比较Attached fig. Image of non-occurrence of rebleeding between the two groups

3 讨论

EGVB是肝硬化失代偿期患者死亡的主要原因。目前对于EGVB的治疗主要有药物联合内镜治疗、TIPS、外科手术、单纯药物治疗及单纯内镜治疗等。外科手术创伤较大，且多做为挽救措施应用，较少用于急性期出血的治疗[2]。既往，急性EGVB的一线治疗方案主要为药物或药物联合内镜治疗[9]。内镜下止血主要分为EVL及EIS，分别通过套扎及硬化剂注射阻断曲张静脉血流，使其栓塞、坏死、纤维化，从而达到消除或减轻食管曲张静脉的目的[10]。生长抑素等血管活性药物可在一定程度上降低门脉压力，减轻食管胃静脉曲张程度或清除已经存在的出血静脉，提高内镜下止血的成功率[11]。TIPS术通过在门静脉及肝静脉间建立分流道使得部分门静脉血流直接分流到下腔静脉，从而降低门静脉压力达到减少肝硬化静脉曲张破裂出血的目的。近年，随着覆膜支架的应用，使得原来限制TIPS术远期疗效的狭窄发生率得到了明显改善，TIPS术在急性食管胃静脉曲张中也发挥了越来越重要的作用[8]。

根据本研究的结果显示，药物联合内镜治疗及TIPS均具有较好的急性期止血效果（96.1% vs 97.7%），两者之间的差异无统计学意义。而在未再出血率上，TIPS治疗组较内镜药物联合治疗组高，两者之间的差异具有统计学意义（P=0.019），两治疗组间的未再出血函数差异也有统计学意义（P=0.031），可以认为在防止再出血发生方面TIPS较药物联合内镜有着更好的效果。其原因可能是因为药物联合内镜治疗不能较大程度的从根本上降低门静脉压力，这恰恰是影响肝硬化EGVB的主要因素。并且，内镜下治疗主要是通过阻断食管黏膜及黏膜下的曲张静脉血流而达到止血的效果，这在降低原有曲张静脉出血风险的同时也会导致周围的血流压力增高而形成新的曲张静脉，这就可能导致较高的再出血发生率。而TIPS术通过分流道的建立，可以非常有效的达到降低门静脉压力的效果，从而降低出血的发生率。

不良事件发生率方面，联合治疗组及TIPS组的肝性脑病发生率分别为13.0%及27.9%，两组间差异具有统计学意义（P=0.046）。说明TIPS术相较于药物联合内镜治疗会较大的增加肝性脑病的发生率。这是TIPS术的机制决定的，在通过分流降低门静脉血流压力的同时，也使得一部分门脉血流未经肝脏代谢及解毒直接进入体循环导致血氨等物质的升高，从而诱发肝性脑病。这不仅会影响患者的生存质量，还会增加住院次数及花费，甚至会影响患者的生存情况。为了尽可能地减少肝性脑病的发生率，对于那些可能反复发生肝性脑病的患者，可以考虑应用限制性支架植入术，并且必要时辅助内镜治疗，将两种治疗方案适当的结合，以使得在相对较少的分流情况下获得更好的止血效果。联合治疗组出现2例食管狭窄患者，可能与多次进行EIS治疗相关。根据既往的Meta分析[12]，EVL相较于EIS可能获得更好的治疗效果及更低的食管狭窄发生率。本研究中多数内镜下治疗患者行序贯疗法，小部分单纯行EVL及EIS，相较于完全行EVL的治疗方案可能会导致相对较高的食管狭窄发生率。TIPS组支架狭窄发生率30.2%，相较于既往文献报道的裸支架狭窄发生率有了较大的改善[13]，但仍是导致术后再出血的一个重要因素，有待相关技术的进一步提高。

生存率方面，联合治疗组5例死于消化道大出血，3例患者分别死于肝癌、肝性脑病、肝衰竭，TIPS组2例患者分别死于消化道大出血及肝性脑病，两治疗组间的生存率差异无统计学意义。这可能是由于无论是药物联合内镜治疗还是TIPS术均无法从根本上阻止肝硬化病程进展所致。本研究所得的患者死亡率较国外相关研究偏低[8]，可能由于以下一些因素所致：①本研究入选患者包括较大一部分肝功能较好的患者，国外相关研究入选患者多为肝功能较差的患者；②研究入选样本例数有限，可能存在一定的偏差；③部分药物联合内镜患者经内镜下止血无效后转至介入科行介入治疗，一定程度上降低了死亡率。

综上所述，根据本研究的结果，药物联合内镜治疗及TIPS术均具有良好的急性期止血效果，且两者的生存率无明显差异，均可作为肝硬化EGVB的一线治疗方案。相较于药物联合内镜治疗，TIPS术可获得较好的远期出血控制效果，但会增加肝性脑病的发生率。

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