杞菊地黄丸辅助治疗对高血压（肝肾阴虚型）血压变异性及NO-NOS系统的影响

方草

原发性高血压（essential hypertension，EH）是一种多因素疾病[1]，长期高血压能导致血管、心脏、肾脏等全身多个靶器官损伤[2]。据调查，我国人群高血压知晓率、治疗率、控制率及治疗控制率分别为30%、25%、6%和25%[3]，而且发病率逐年升高，因此高血压仍是我国一个重要的公共卫生问题。由于血压控制不佳，目前我国心脑血管疾病发病率和病死率一直居高不下[4]。血压变异性（BPV）是指一定时间内血压（BP）变化的程度，同时也是心脑血管事件风险的预测因素[5]。高血压可引起血管内皮细胞（VEC）受损[6]，导致其分泌的活性物质与其相关物质之间的平衡被打破。杞菊地黄丸具有良好的降压作用，同时可以降低血液黏稠度，预防并发症。为进一步明确其降压机制，本研究从NO-NOS系统着手，探讨杞菊地黄丸对高血压（肝肾阴虚型）BPV和VEC的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 来自2014年6月至2016年4月在我院心血管内科门诊及住院诊治的102例原发性肝肾阴虚型高血压患者，根据随机数字表法分成对照组和治疗组，每组51例。对照组男性31例，女性20例，年龄24～62（49．74±7．03）岁；高血压病程4～14（6．42±0．87）年；高血压分级：1级16例、2级20例、3级15例。治疗组男性29例，女性22例，年龄22～65（50．07±7．11）岁；高血压病程4～17（6．61± 0．90）年；高血压分级：1级14例、2级18例、3级19例。两组临床基线特征比较未见统计学差异（P＞0．05），具有可比性。见表1。

1.2 诊断、纳入及排除标准

1.2.1 诊断标准 西医诊断参照《中国高血压防治指南2010》中相关诊断及分级标准[7]。1级高血压：SBP 140～159 mm Hg（1 mm Hg=0．133 kPa），和（或）DBP 90～99 mm Hg。2级高血压：SBP 160～ 179 mm Hg，和（或）DBP 100～109 mm Hg。3级高血压：SBP≥180 mm Hg，和（或）DBP≥110 mm Hg。中医肝肾阴虚辨证诊断标准参照《中药新药治疗高血压病的临床研究指导原则》[8]：头晕目眩，耳鸣健忘，口燥咽干，肢体麻木，腰膝疲软，头重脚轻，五心烦热，失眠，舌红少苔，脉弦细数。

1.2.2 纳入标准 ①符合临床高血压及中医肝肾阴虚证诊断标准；②年龄≥18岁，男性≤55岁，女性≤65岁；③危险分层均为低危或中危；④经本院医学伦理会委员批准，签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 ①顽固性高血压；②继发性高血压，或伴甲亢、房颤、结缔组织疾病、感染；③伴肾功能衰竭、糖尿病、痛风、脑血管疾病急性期；④心功能不全及尚未控制的严重心律失常、Ⅱ度以上房室传导阻滞。

1.3 干预措施 对照组给予西医基础降压方案：钙离子拮抗剂苯磺酸氨氯地平（辉瑞制药有限公司，国药准字H10950224）5 mg/d，β受体阻滞剂富马酸比索洛尔（德国Merck KGaA，批号20100677）2．5 mg/d，血管紧张素转化酶抑制剂培哚普利［施维雅（天津）制药有限公司，国药准字H20034053］4 mg/d晨服，或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦（杭州默沙东制药有限公司，国药准字H20030654）50 mg/d。治疗组在上述基础上给予杞菊地黄丸（北京同仁堂科技发展股份有限公司制药厂，国药准字Z11020064）1丸/次，2次/d。两组均连续服用3个月。

1.4 观察指标

1.4.1 血压变异参数检测 使用美国90207型无创性便携式动态血压检测仪（Spacelabs Medical生产）检测24 h动态血压。袖带缚于左上臂，昼间（6：00-22：00）每15 min自动充气测压1次，夜间（22：00-6：00）每30 min自动充气测压1次。受试者日常活动不限，有效血压次数占检测次数80%以上为有效。血压参数：24 h平均收缩压（SBP）、24 h平均舒张压（DBP）及昼间（d）、夜间（n）SBP、DBP；均以昼间、夜间BP标准差为BPV，其参数为24 h收缩压标准差（24 h SSD）、24 h舒张压标准差（24 h DSD）、昼间收缩压标准差（dSSD）、昼间舒张压标准差（dDSD）、夜间收缩压标准差（nSSD）、夜间舒张压标准差（nDSD）。

1.4.2 血管内皮功能检测 采集晨起空腹肘静脉血3 ml，室温静置2～4 h，2500 r/min离心20 min分离上层血清，置于-80℃冰箱中待测。使用磷酸还原酶法检测一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（NOS）及诱导型-一氧化氮合酶（iNOS）水平，试剂盒均购自南京建成生物工程研究所。使用放射免疫法检测内皮素-1（ET-1）水平，试剂盒购自解放军总医院东亚免疫技术研究所。

1.4.3 中医症候积分 参照相关文献[9]，高血压病中医症候程度评定标准如下。头晕：0分，无症状；3分，自觉头晕，不影响活动；6分，自觉头晕而影响工作，但能坚持工作；9分，自觉头晕，难以工作。头痛：0分，无症状；3分，轻度痛，但不影响活动；6分，中度痛，但不停止活动；9分，重度痛，不能参加活动。腰膝酸软：0分，无症状；3分，轻微；6分，时重时轻；9分，显著。五心烦热：0分，无症状；3分，轻微；6分，时作时止；9分，明显。

1.4.4 疗效评价标准 临床疗效评定标准根据《1999年世界卫生组织/国际高血压联盟关于高血压治疗指南》[10]制定如下：临床治愈，BP降至正常范围，SBP＜140 mm Hg，DBP＜90 mm Hg；显效，DBP下降10 mm Hg以上至正常范围，或DBP未降至正常范围，下降20 mm Hg以上；有效，DBP下降不足10mmHg但已至正常范围，或DBP下降10～20mmHg， SBP下降30 mm Hg以上；无效，BP下降未达到以上标准。总有效率=（临床治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 统计学方法 使用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验；等级资料以率（%）表示，采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床基线参数 两组临床资料参数比较未见统计学差异（P＞0.05），见表1。2.2 昼、夜间血压比较 与治疗前比较，两组24 SBP、24 h DBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP均显著降低（P＜0.01）；治疗3个月后与对照组比较，治疗组24 h SBP、24 h DBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP均明显较低（P＜0.05）。见表2。

表1 两组患者临床基线参数的比较［x±s，例数及百分率（%）］

2.3 BPV参数比较 与治疗前比较，两组24 SSD、24 h DSD、dSSD、dDSD、nSSD、nDSD均显著降低（P＜0.01）；治疗3个月后与对照组比较，治疗组24 h SSD、24 h DSD、dSSD、dDSD、nSSD、nDSD均显著较低（P＜0.01）。见表3。

2.4 血管内皮功能 与治疗前比较，两组NO水平明显升高（P＜0.05），ET-1水平明显降低（P＜0.05）对照组NOS、iNOS水平明显降低（P＜0.05），治疗组NOS、iNOS水平明显升高（P＜0.05）；治疗3个月后与对照组比较，治疗组NO、NOS及iNOS水平明显升高（P＜0.05），ET-1水平明显较低（P＜0.05）。见表4

2.5 中医症候积分 与治疗前比较，两组头晕、头痛、腰膝酸软、五心烦热中医症候积分均显著降低（P＜0.01）；治疗3个月后与对照组比较，治疗组头晕、头痛、腰膝酸软、五心烦热中医症候积分均显著较低（P＜0.01）。见表5。

表2 两组患者昼、夜间血压比较（x±s，mm Hg）

表3 两组BPV参数比较（x±s，mm Hg）

表4 两组血管内皮功能指标比较（x±s）

表5 两组中医症候积分比较（x±s，分）

2.6 临床疗效 治疗3个月后，对照组临床治愈8例（15.69%），显效14例（27.45%），有效20例（39.22%），无效9例（17.65%），总有效率82.35%（42/51）；治疗组临床治愈14例（27.45%），显效22例（43.14%），有效10例（19.61%），无效5（9.80%），总有效率90.20%（46/51），两组比较差异有统计学意义（Z=-2.529，P＜0.05）。见表6。

表6 两组临床疗效比较［例数及百分率（%）］

3 讨论

《黄帝内经》中“诸风掉眩，皆属于肝”是对高血压病的最早认识[11]。肝气、肝阳常有余，而肝阴、肝血常不足，这是肝阴阳、气血失调的病机特点，故“阴常不足，阳常有余”。《灵枢·海论》云：“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所视。”指出肾精不足，也可引起眩晕。多数医家认为高血压病的形成是情志失调、饮食不节、禀赋和体质偏胜偏衰等因素[12]，导致脏腑阴阳失衡、气血失调、风火内生、痰瘀交阻而发病。肝肾阴虚、肝阳上亢是高血压病的常见证型[13]，其本在肝肾阴虚，其标在“痰浊”、“瘀血”，标本俱病，虚实夹杂。杞菊地黄丸是基于六味地黄丸加枸杞子、菊花组方而成，为滋补肝肾的代表方剂，常用于肝肾阴亏、眩晕耳鸣等，十分切合高血压病病机，已被广泛用于EH的治疗[14]。

BPV是机体内分泌、神经系统动态调节平衡的结果，对评估高血压靶器官损伤的程度和预后具有重要临床价值。高血压靶器官损害主要表现为心脏结构的损伤、血管功能及结构病变。已证实BP波动大的高血压患者，其靶器官损害的发生也明显增多。就其根本，压力反射敏感性降低是BPV升高的原因之一，同时也是导致EH的原因之一。因此，降压药物宜从小剂量开始，尽可能选用降压效果好，能够平稳控制血压、BPV的药物，以有效控制夜间血压和晨峰血压，减轻血压升高和波动，保护靶器官。VEC是构成血管通透性的主要屏障，可有效抵抗血小板和炎症物质侵入，阻止脂质物质沉积[15]，同时释放NO，维持血管舒缩功能的稳定，参与血管舒缩、生长和血液凝血、纤溶等多种功能的调节。长期高血压可削弱内皮保护机制，引起EVC功能损伤、完整性破坏，导致缩血管和舒血管物质失衡，从而诱发动脉粥样硬化和心血管重塑等。NO是极强的舒血管物质，在调节血压和维持血压稳定中起重要作用，还具有强大的抗血栓作用，拮抗VEC损伤引起的血小板聚集、黏附，从而拮抗血栓形成的过程。NOS是催化L-精氨酸与氧反应生成NO的物质，激活血管平滑肌内的鸟苷酸环化酶，使cGMP浓度升高、游离钙浓度降低，参与调节血管张力和血压。因此，NO-NOS系统在高血压的发生发展中发挥重要作用。

本研究表明，杞菊地黄丸辅助治疗（肝肾阴虚型）高血压，可升高NO、NOS、iNOS浓度，遏制ET-1的形成，发挥纠正VEC功能障碍、保护VEC功能的作用。说明杞菊地黄丸通过调控NO-NOS系统，从而有效降低血压和减少血压波动，减轻高血压对VEC的损伤，保护靶器官，同时还能改善头晕、头痛等症候，为杞菊地黄丸防治心血管疾病血管内皮损伤提供科学依据。

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