2型糖尿病冠心病患者甲状腺功能减退对血清肥胖抑制素水平的影响

贾丽博 赵红玲 梁金排 陈肖东 肖翠君 夏时海 高芳

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是严重威胁人类健康的非传染性疾病之一。我国的糖尿病患病人数目前居世界之最，其中2型糖尿病患者的比例占90%以上[1]。心血管疾病是糖尿病的主要并发症，中华医学会糖尿病学分会（CDS）的一份调查报告显示，2型糖尿病患者并发心血管病的概率达17.1%，其已成为威胁糖尿病患者生命健康的主要因素[2]。国外研究[3,4]发现，2型糖尿病患者常常伴发甲状腺功能异常，主要表现为甲状腺功能减退。甲减是糖尿病冠心病发生的独立危险因素[5]，通过加重血脂代谢紊乱及胰岛素抵抗，降低血管内皮细胞抵抗力等，从而促进糖尿病患者冠心病的发生发展[6-8]。

肥胖抑制素（Obestatin）是于2005年发现的一种生物活性肽，可增加胰岛素分泌，增强胰岛B细胞活性，影响体内葡萄糖代谢[9]。国外相关研究发现，冠心病患者血清Obestatin水平明显高于正常，提示Obestatin可能与冠心病的发生发展相关。其可能通过升高体内致炎因子水平，从而加重血管内皮细胞的损伤[10]。然而，关于Obestatin是否与糖尿病并发甲状腺功能减退相关，当前鲜有研究和报道。本研究通过对血清Obestatin水平变化与甲减的关系的研究，以及甲减与冠心病发病间的关系，进一步阐明2型糖尿病冠心病患者与甲状腺功能减退症的关系，以便为临床治疗起到指导作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象 在河北医科大学第二医院体检中心选取于2013年1～2月检查并符合身体健康标准的志愿者共22例为健康对照组（A组），男性9例，女性13例，年龄（53.91±7.28）岁。选取2011年12月至2013年2月于河北医科大学第二医院接受治疗的2型糖尿病患者66例，其中单纯2型糖尿病组（B组）22例，男性12例，女性10例，年龄（49.82±8.30）岁；2型糖尿病冠心病甲状腺功能正常组（C组）22例，男性11例，女性11例，年龄（64.77±6.79）岁；2型糖尿病冠心病合并甲减组（D组）22例，男性9例，女性13例，年龄（65.86±9.62）岁。各组研究对象性别比、年龄、体质指数等一般资料比较未见统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准 糖尿病纳入标准：①所有患者符合WHO 1999年制定的糖尿病诊断标准；②排除2型糖尿病以外的其他类型糖尿病；③无急性并发症，如酮症酸中毒及糖尿病酮症等，无糖尿病周围神经病变（糖尿病视网膜病变者除外）；④无急慢性感染、恶性肿瘤及血液系统等疾病。冠心病纳入标准：有心电图特定导联ST-T改变和（或）冠状动脉造影检查异常，可伴或不伴有典型的临床症状。甲减纳入标准：甲减均以《中国甲状腺疾病诊治指南为诊断标准，检查甲状腺激素，TSH＞4.31 mIU/L FT4＜8.75 pmol/L，伴或不伴FT3＜3.2 pmol/L，患者近期未服用过影响甲状腺功能的药物。所有患者及其家属同意参加该项研究并签署知情同意书。

1.3 研究方法

1.3.1 生化指标检测 所有研究对象均于清晨空腹采集静脉血10 ml，分别测定低密度脂蛋白（LDL）、空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）总胆固醇（TCL）、促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、高密度脂蛋白（HDL）及甘油三酯（TG）水平。

1.3.2 血清学指标检测 将研究对象静脉血标本以4500 r/min离心10 min，分离出的血清于-40℃冰箱中冷冻，测定前将血清标本自然恢复至室温25℃检测空腹胰岛素（FINS） 和肥胖抑制素（Obestatin）水平。计算并记录胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）：

1.4 统计学方法 应用SPSS 17.0软件对所有数据进行统计处理。以x±s表示符合正态分布的计量资料，采用秩和检验进行组间比较。采用方差分析进行组间比较，以中位数和四分位数间距表示非正态分布的计量资料，采用S-N-K法进行不同组间两两比较。采用Spearman对指标进行相关性分析P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 各组间生化指标比较 FPG及HbA1c水平A组明显低于其余三组（P＜0.01），B、C、D组间比较未见统计学差异（P＞0.05）。TSH水平D组较其余三组明显升高（P＜0.01），FT3水平明显降低（P＜0.01）而A、B、C组之间TSH、FT3水平比较未见统计学差异（P＞0.05）。B、C、D组的TG水平明显高于A组（P＜0.05），其余组TG水平两两比较差异无统计学意义（P＞0.05）。B、C、D组的HDL水平明显低于A组（P＜0.01），而B、C、D组之间经两两比较，HDL水平未见统计学差异（P＞0.05）。四组研究对象FT4、TC、LDL水平差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 各组间生化指标的比较（x±s）

2.2 各组间血清学指标的比较 A组、B组的血清Obestatin及FINS水平显著高于C组及D组（P＜0.01），且A组的血清Obestatin水平最高（P＜0.01），C组及D组间血清Obestatin及FINS水平差异无统计学意义（P＞0.05）。B组HOMA-IR指数明显高于其他三组（P＜0.01），而A、C、D组间HOMA-IR指数未见统计学差异（P＞0.05）。见表2。

表2 各组血清学指标的比较（x±s）

2.3 各指标间的相关性分析 经Spearman相关分析，Obestatin水平与TSH、FPG、HbA1c、血压、糖尿病病程及年龄呈明显负相关（P＜0.01），与FINS呈明显正相关（P＜0.01），见表3。

表3 Obestatin、Hs-CRP与各临床化学指标间的相关性分析

3 讨论

近年来，随着经济水平的飞速发展及生活条件的快速提高，肥胖及代谢性疾病日益成为困扰人类健康的主要问题。自20世纪80年代以来，我国糖尿病的患病率日趋增加，糖尿病在20岁以上人群中的患病率高达9.7%[1]，居世界第一。我国已成为世界糖尿病患者最多的国家。糖尿病是冠心病的一个独立危险因素，而甲状腺功能减退与糖尿病患者出现冠心病并发症具有一定的相关性。冠心病等心血管并发症的发生大大影响了糖尿病患者的预后，也是糖尿病患者致残致死的一个重要因素，给患者家庭和社会带来了较大的经济负担。

Obestatin是Zhang等[11]于大鼠胃内生长素基因中分离发现。以往文献证实[12-14]，Obestatin可抑制胰腺B细胞及胰岛细胞的凋亡，并可恢复其功能，进而控制体内胰岛素的分泌及血糖水平。我们通过对各组研究对象的血糖浓度和血清Obestatin水平对比研究发现，单纯2型糖尿病患者血清Obestatin水平较健康对照组显著降低，而空腹血糖浓度显著升高，表明血清Obestatin水平变化可能与血糖浓度的升高有关。但由于本研究中各糖尿病病例组间的空腹血糖水平无统计学差异，因此Obestatin水平发生变化可能并不是由血糖水平直接导致的。进一步 Spearman相关分析发现，Obestatin水平与FINS呈明显正相关，而与HbA1c及糖尿病病程等因素呈负相关，与国外研究结果一致[15]。因此，糖尿病患者出现血清Obestatin水平失衡的因素，可能是由于机体长时间保持高血糖状态而导致内分泌调节发生紊乱，进而对血清中Obestatin的产生及代谢也有一定的影响。

目前认为，血脂代谢紊乱、炎症反应及血管内皮损伤等都是冠心病发病的病理机制。长期的高血糖状态导致糖尿病患者持续低度炎症，并伴机体代谢紊乱，这对糖尿病患者冠心病的发生发展起到了促进作用。邓彬等[16]的研究发现，Obestatin可以促进脐静脉内皮细胞上促血管生长素-2所致的氧化应激，导致血管内皮细胞的增殖和迁移增加，并促进炎症因子的表达，从而促进动脉粥样硬化进程。而Cui等[17]报道，外周动脉硬化者伴有血Obestatin水平显著降低。本研究结果显示，糖尿病冠心病组Obestatin水平低于单纯糖尿病组；且我们通过相关性分析发现，Obestatin水平与血压呈明显负相关，因此我们推测高血压及动脉硬化状态可能对Obestatin影响冠心病的发生起介导作用。

有研究[18,19]显示，血Obestatin水平与甘油三酯的代谢相关。本研究结果发现，受试组间高密度脂蛋白及甘油三酯水平有明显差异，其中各病例组高密度脂蛋白水平较健康对照组明显降低，而甘油三酯水平则明显升高，与以往研究结果一致。通过对各血脂指标与Obestatin水平间的相关性分析发现，血清Obestatin水平与所有研究对象各血脂指标间并无显著相关性，提示血脂因素可能不是介导Obestatin促进糖尿病患者并发冠心病的直接因素。

甲状腺功能减退会干扰机体内糖类物质的代谢，并对糖尿病患者的血糖水平产生影响，甲减还可在一定程度上加重血脂代谢紊乱，导致糖尿病患者并发心血管疾病的概率增加。Kosowicz等[20]对不同甲状腺功能患者的Obestatin水平比较发现，甲减患者机体Obestatin明显高于正常水平，而甲亢患者机体Obestatin水平则出现明显降低。本研究中，2型糖尿病冠心病患者合并甲减时Obestatin水平较无甲减者有降低的趋势，但差异无统计学意义；进一步相关性分析发现，Obestatin水平与TSH之间呈负相关，提示甲减参与糖尿病冠心病的发生可能与调控血清Obestatin水平变化有关。

综上所述，血清Obestatin可能通过降低糖尿病患者高血压、改善动脉硬化、纠正血脂代谢紊乱等途径降低冠心病并发症的发病率。且甲状腺功能减退确实增加了糖尿病冠心病的发病率，尤其是对病程较长和年龄较大的患者，应做到早筛查、早发现早治疗，及时缓解甲状腺功能减退的状态，以减少心血管类急危重症的发生。

［1］中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2013年版）.中华内分泌代谢杂志，2014，30：447-498.

［2］沈艳军，毕会民.亚临床甲状腺功能减退对2型糖尿病慢性并发症的影响.武汉大学学报（医学版），2012，33：415-419.

［3］Diez JJ，Sanchez P，Iglesias P.Prevalence of thyroid dysfunctio in patients with type 2 diabetes.Exp Clin Endocrinol Diabetes 2011，119：201-207.

［4］Liu F，Yang Q，Gao N，et al.Decreased plasma nesfatin-1 leve is related to the thyroid dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus.J Diabetes Res，2014，2014：128014.

［5］Ochs N，Auer R，Bauer D，et al.Meta-analysis：subclinical thy roid dysfunction and the risk for coronary heart disease and mor tality.Ann Intern Med，2008，148：832-845.

［6］Maratou E，Hadjidakis DJ，Kollias A，et al.Studies of insuli resistance in patients with clinical and subclinical hypothyroidism Eur Endocrinol，2009，160：785-790.

［7］Ashizawa K，Imaizumi M，Usa T，et al.Metabolic cardiovascula disease risk factors and their clustering in subclinical hypothy roidism.Clin Endocrinol（Oxf），2010，72：689-695.

［8］Rodondi N，DenElzen WP，Bauer DC，et al.Subclinical hy pothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality JAMA，2010，302：1365-1374.

［9］Tang SQ，Jiang QY，Zhang YL，et al.Obestatin：its physico chemical characteristics and physiologica functions.Peptides 2008，29：639-645.

［10］Koca SS，Ozgen M，Aydin S，et al.Ghrelin and obestati levels in rheumatoid arthritis.Inflammation，2008，31：329-335.

［11］Zhang JV，Ren PG，Avsian-Kretchmer O，et al.Obestatin，peptide encoded by the ghrelin gene，opposes ghrelin′s effect on food intake.Science，2005，310：996-999.

［12］ Zamrazilová H，Hainer V，Sedlácková D，et al.Plasm obestatin levels in normal weight，obese and anorectic women Physiol Res，2008，57：49-55.

［13］Mafra D，Guebre-Egziabher F，Cleaud C.Obestatin and ghreli interplay in hemodialysis patients.Nutrition，2010，26：1100 1104.

［14］Granata R，Settanni F，Gallo D.Obestatin promotes survival of pancreatic beta-cells and human islets and induces expression of genes involved in the regulation of beta-cell mass and function.Diabetes，2008，57：967-979.

［15］Qi X，Li L，Yang G，et al.Circulating obestatin levels in normal subjects and in patients with impaired glucose regulation and Type 2 diabetes mellitus.Clin Endocrinol（Oxf），2007，66：593-597.

［16］邓彬，方立，陈晓彬，等.Ghrelin对血管紧张素Ⅱ诱导的脐静脉内皮细胞氧化应激和内皮功能损伤的影响.中南大学学报（医学版），2010，35：1037-1047.

［17］Cui AD，Gai NN，Zhang XH，et al.Decreased serum obestatin consequent upon TRIB3 Q84R polymorphismexacerbatescarotid atherosclerosis in subjects with metabolic syndrome.Diabetol Metab Syndr，2012，4：52.

［18］Guo ZF，Zheng X，Qin YW，et al.Circulating preprandial ghrelin to obestatin ratio is increased in human obesity.J Clin Endocrinol Metab，2007，92：1875-1880.

［19］ Vicennati V，Genghini S，DeIasio R，etal.Circulating Obestatin levels and the ghrelin/obestatin ratio in obese women. EurJ Endocrinol，2007，157：295-301.

［20］Kosowicz J，Baumann-Antczak A，Ruchala M，et al.Thyroid hormones affect plasma ghrelin and obestatin levels.Horm Metab Res，2011，43：121-125.