右美托咪定联合芬太尼对高血压脑出血患者术后脑糖氧代谢及Toll样受体表达的影响

潘洪秀 朱晓文 季方茹 辛国荣※

高血压脑出血(HICH)是高血压患者最危重的并发症之一[1]。在我国，HICH患者多为老年人，多发于50～70岁，占脑卒中的20%～30%，致残率和死亡率都很高[2]。外科手术是高血压脑出血患者治疗的重要措施，术中多采用丙泊酚联合小剂量芬太尼全身麻醉，尽管该方案麻醉效果良好，但由于老年高血压脑出血患者全麻的耐受力相对较差，血流动力学会受到影响，并且呼吸和循环受到抑制，可能会导致术后出现认知功能障碍[3]。有报道提出，炎症反应也是导致术后认知功能障碍的重要原因，而Toll样受体成员又是炎症反应中NF-KB信号通路启动的关键[4]；此外，脑细胞的糖氧代谢障碍，也会进一步加剧脑损伤，这是造成认知功能障碍的另一个重要原因[5]。因此，老年高血压脑出血患者手术时，需要选择合适的全麻药物，在确保麻醉效果的同时，尽可能地减少血流动力学波动、抑制炎症反应、提高糖氧代谢，最终降低术后认知功能障碍的发生率，提高患者术后生活质量。

右美托咪定作为一种高选择性α肾上腺素能受体激动药[6]，除镇静、抗交感以外，还具有抗炎、抑制炎症因子释放、保护脑功能和防治认知功能障碍等作用；但是作为可以应用于高血压脑出血患者手术的全麻药物，其术后认知障碍及其与脑代谢和Toll样受体表达相关性的报道尚不多见。本研究选取我院神经外科2013年1月～2016年1月期间以外科手术为主要治疗方法的高血压脑出血患者120例作为研究对象，探讨右美托咪定联合芬太尼进行全身麻醉对于术后认知功能、血流动力学、脑代谢、Toll样受体表达的影响，为高血压脑出血患者术中麻醉方式的选择提供一定的依据。

1.资料与方法

1.1 基本资料 选取我院神经外科2013年1月～2016年1月期间行微创抽吸术治疗的高血压脑出血患者120例，其中男性76例，女性44例，年龄43～76岁，平均年龄59.6±3.5岁，体重45～81kg，平均63.2±5.3kg，入院时GCS评分6～14分，平均10.6±1.2分，发病至住院时间0.5～14小时，平均8.7±1.4小时，颅内出血量31～60ml，平均42.6±2.6ml，美国麻醉医师学会(ASA)分级Ⅱ级68例，Ⅲ级52例，麻醉时间60～74分钟，平均67.4±2.2分钟。按照随机原则分为观察组和对照组，各60例，观察组采用右美托咪定联合芬太尼作为全麻药物，对照组以丙泊酚联合芬太尼进行全身麻醉。两组患者基线资料(见表1)具有可比性(P>0.05)。纳入标准：①既往有高血压病史，脑出血是首次发生；②入院时未发生脑疝；③头部CT或MRI检查证实为幕上出血；④出血量>30ml，但<60ml。⑤所有病例均符合1995年第四届全国脑血管病学术会议关于高血压脑出血的诊断标准[7]，发病24小时以内就诊，入院时GCS评分5～8分。排除标准：①具有心、肺、肾等重要脏器功能障碍及其他严重基础疾患；②有糖尿病病史；③有慢性镇静、镇痛药物服用史；④有酗酒史者；⑤临床资料不全或随访失访者。排除各种非高血压原因引起的颅内出血。本次研究经过患者及家属知情同意，医院医学伦理委员会批准。

表1 两组患者基线资料比较[n或

注：◆性别、ASA分级采用χ2检验，其余指标采用t检验。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方案：120例患者均术前30分钟肌内注射0.5mg阿托品；建立静脉通道，常规监测生命体征；麻醉诱导；平衡盐静脉滴注10ml/(kg·h)；面罩吸氧3L/min；芬太尼(宜昌人福药业有限公司生产)静推1μg/kg；观察组右美托咪定(江苏恒瑞药业股份有限公司生产)2μg/(kg·h)静脉泵入，持续15分钟；对照组丙泊酚(北京费森尤斯卡比医药有限公司生产)6mg/(kg·h)静脉注射。安放头架，等待呼吸平稳，颅脑CT扫描定位，取钻孔处局部麻醉，行颅内血肿微创抽吸术。观察组以右美托咪定0.5μg/(kg·h)静脉泵入维持麻醉直到手术结束，对照组以丙泊酚3mg/(kg·h)静脉推注维持麻醉直到手术结束。术中和术后对患者进行严密监护，若出现体位变动、低血压、高血压、心率减慢、心率过快等情况，及时处理。

1.2.2 血流指标和血气指标的监测：颈静脉球不含颅外静脉回流的血液，能够较好的反映全脑氧供需平衡[8]。操作采用逆行置管：Seldinger技术将14号导管插进颈静脉8～12cm，头端至颈静脉球，肝素5U/ml封管，套肝素帽。以此导管采血，监测颈内静脉的各项指标；另做桡动脉穿刺，留置导管采血做血气分析。

1.2.3 血流动力学、糖氧代谢和Toll样受体等指标的监测以及认知功能的评判和不良反应的记录：分别在麻醉前(T0)、给予右美托咪定或丙泊酚时(T1)、钻孔时(T2)、术后12小时(T3)、术后24小时(T4)时测定血流动力学、糖氧代谢和Toll样受体指标：①血流动力学指标：平均动脉压(MAP)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)。②手术结束后监测糖氧代谢指标：计算颈内静脉氧饱和度(SjvO2)、脑氧利用率(CEO2)、脑动脉与脑静脉的氧差(AVDO2)和血糖差(A-VGIu)、乳酸差(A-VLac)、颈内静脉与动脉的CO2分压差(A-VPCO2)的绝对值。CEO2=Sa02-SjvO2；AVDO2=血红蛋白(Hb)×1.34×CE02+0.003/(PaO2-PjvO2)。监测Hb。③Toll样受体：于麻醉前(T0)、手术开始1小时(T1)、术后12小时(T2)及24小时(T3)分别于右侧颈内静脉取血5ml，置于EDTA抗凝管中，静置后分离血浆；以3000r/min离心15分钟，离心半径10cm，分离血清；离心后弃上清液，于-20℃的冰箱保存。吸取3ml放入试管中，向试管中加入FITC标记的抗人TLR2和PE标记的抗人TLR4各5ml混匀，常温下避光放置20分钟；然后加入红细胞裂解液500ml混匀，常温下避光放置10分钟，离心5分钟后弃红色上清液；再加入PBS1ml，悬浮沉淀，离心后弃上清液；最后加入PBS500ml，重新悬浮细胞。用流式细胞仪检测单核细胞中TLR2和TLR4的表达水平。④认知功能的评判[9]：分别在麻醉前和术后1天、3天和5天时进行简易智力状态测试(MMSE)，进行评分。分数越高，智力状态越好。⑤观察患者围手术期间的意识神志、呼吸、循环等方面的情况，如有异常，视为麻醉的不良反应，并做好记录。

2.结果

2.1 两组患者血流动力学指标比较 对照组患者手术开始至术后24小时期间，HR，MAP，SBP和SBP均发生明显变化(P<0.05)，观察组变化不明显(P>0.05)，观察组T2，T3时刻的HR，T2时刻的MAP，SBP和SBP均显著优于对照组(P<0.05，见表2。

表2 两组患者血流动力学指标比较

表3 两组患者认知功能比较

注：与麻醉前比较，*P<0.05。

2.2 两组患者认知功能比较 两组患者MMSE评分在术后1天和3天时，观察组均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；在麻醉前和术后5天时，观察组与对照组差异不显著(P>0.05，见表3)。

2.3 两组患者糖氧代谢指标比较 观察组术后糖氧代谢指标(SjvO2，CEO2，A-VGlu，AVDO2，A-VPCO2和A-VLac)与对照组相比，有明显改善(P<0.05，见表4)。

2.4 两组患者Toll样受体表达比较 两组患者T2，T3，T4时刻的TLR2和TLR4水平较T0时刻明显升高(P<0.05)，但与对照组比较，观察组T2，T3，T4时刻的TLR2和TLR4水平均明显降低(P<0.05，见表5)。

表4 两组患者术后糖氧代谢指标比较

表5 两组患者Toll样受体表达比较

注：与T0时刻比较，*P<0.05。

2.5 两组患者围手术期间不良反应的比较 观察组围手术期出现3例躁动，1例咳嗽，1例心动过缓，1例高血压，不良反应率为10.0%；对照组出现3例躁动，4例咳嗽，4例心动过缓，4例高血压，为25.0%，两组不良反应率差异明显(P<0.05)。

3.讨论

高血压脑出血手术治疗的关键在于术中清除血肿、降低颅内压，若术中血压控制不当可能引发颅内再出血、脑肿胀等并发症，不利于其预后。目前，手术中的麻醉通常选择丙泊酚联合小剂量芬太尼，但是长期观察后发现，此方案在呼吸、循环方面存在一定的抑制作用[10]，影响患者术后的认知功能；此外，炎症反应和糖氧代谢也可能影响认知功能。所以选择一种安全有效、能维持血流动力学稳定、提高糖氧代谢和减轻炎症反应的麻醉药物具有十分重要的意义。

右美托咪定作为α-肾上腺素能受体激动剂，具有良好的抑制交感神经活性和稳定血流动力学的作用[11]；即可单独或合并用于全麻诱导期，也可合并用于全麻维持期和苏醒期。临床观察显示[12]：麻醉诱导前静脉泵注右美托咪定，可使麻醉诱导平稳，对于高血压患者效果更显著；全麻维持期持续静脉泵注右美托咪定，可使麻醉维持期更易于管理，术中血流动力学更稳定，术后恢复质量更高；全麻苏醒期使用右美托咪定，可使患者苏醒较平稳，特别是对于高血压和行开颅手术的患者，可以避免拔管时出现血压、心率异常升高等不良反应。本研究中，对照组患者手术开始至术后24小时期间，HR，MAP，SBP和SBP均发生明显变化(P<0.05)，观察组变化不明显(P>0.05)；观察组T2，T3时刻的HR，T2时刻的MAP，SBP和SBP均显著优于对照组(P<0.05)。这一结果表明使用右美托咪定，血流动力学要比丙泊酚稳定。

药理和临床报道显示[12]，右美托咪定降低认知功能障碍的发生率可能与其抑制炎症反应，减少脑细胞凋亡，改善脑细胞代谢有关。本研究中，两组患者MMSE评分在术后1天和3天时，观察组均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，说明右美托咪定比丙泊酚更有利于减轻患者术后早期的认知功能障碍。

炎症反应与中枢神经系统疾病的病理过程有关，是引起认知功能障碍的重要机制，与NF-κB信号通路有关[13]。单核细胞Toll样受体成员中TLR2和TLR4是TLRs家族中重要的成员[14]，可启动细胞内信号通路，激活NF-κB，诱导细胞合成和释放大量炎性因子，诱发炎症反应。本研究中，观察组TLR2和TLR4水平均较对照组明显降低(P<0.05)，表明右美托咪定可能通过减少TLR2和TLR4的水平，抑制了炎症反应。

关于代谢，有报道指出：在颅脑外伤中，脑氧代谢指标的监测具有重要的意义和作用[15]。通过对脑出血和颅脑外伤的脑代谢研究后发现两者具有共同的脑组织损伤机制[16]。脑出血后的病理生理过程类似于脑外伤后从原发性脑损伤到继发性脑损伤的过程，血肿本身的“毒性”作用和脑组织缺血、水肿等一系列损害共同导致脑细胞出现代谢障碍，最终引起患者出现认知功能障碍。本研究中，观察组糖氧代谢指标与对照组相比，有明显改善(P<0.05)，提示右美托咪定对于改善脑细胞的代谢有一定的作用。

由于右美托咪定并非传统意义上的麻醉用药，其临床药理价值尚需更大的样本量来证实。但是总结本文，老年高血压脑出血患者术中应用右美托咪定联合芬太尼麻醉，术中及术后血流动力学稳定，术后认知功能障碍程度低，可能与右美托咪定：①能够下调Toll样受体表达，降低炎症反应；②调节糖氧代谢，维持氧耗氧供平衡，改善脑功能有关。

1 赵芳芳,罗玉敏,徐敏,等.高血压性脑出血病理生理研究进展[J].卒中与神经疾病,2013,20(3):189-192.

2 陈磊. 高血压脑出血的治疗研究进展[J].中外医学研究, 2013,11(1):150-151.

3 何永海,李学良,王力伟.丙泊酚在高血压脑出血术中的应用效果评价[J].实用临床医药杂志,2016,20(11):148-149.

4 Sellami H,Said-Sadier N,Znazen A,et al.Chlamydia trachomatis infection increases the expression of inflammatory tumorigenic cytokines and chemokines as well as components of the Toll-like receptor and NF-κB pathways in human prostate epithelial cells[J].Molecular and cellular probes, 2014, 28(4): 147-154.

5 许德奖,杨威,赵国栋.丙泊酚与气体麻醉后老年患者术后早期认知功能障碍发生率比较的meta分析[J].麻醉与监护论坛,2013,19(5):364-367.

6 Fukuda M, Vazquez A L, Zong X, et al.Effects of the α2-adrenergic receptor agonist dexmedetomidine on neural, vascular and BOLD fMRI responses in the somatosensory cortex[J].European Journal of Neuroscience, 2013, 37(1): 80-95.

7 中华神经科学会，中华神经外科学会．脑血管疾病分类(1995)[J]．中华神经科杂志，1996，29(5)：376-377.

8 Miller M,Pearl M S,Wyse E, et al.Decompression of the Jugular Bulb for Enhanced Infralabyrinthine Access to the Petroclival Region: A Quantitative Analysis[J].Journal of Neurological Surgery Part B: Skull Base, 2016, 77(3): 249-259.

9 Webb A J S, Pendlebury S T, Li L, et al.Validation of the Montreal cognitive assessment versus mini-mental state examination against hypertension and hypertensive arteriopathy after transient ischemic attack or minor stroke[J].Stroke, 2014, 45(11): 3337-3342.

10 翟宁艳.丙泊酚静脉麻醉对患者生命体征的观察及护理[J].临床合理用药杂志,2016,9(2):92-93.

11 Giovannitti Jr J A, Thoms S M, Crawford J J.Alpha-2 adrenergic receptor agonists: a review of current clinical applications[J].Anesthesia progress, 2015, 62(1): 31-38.

12 杨自娟,张兴安.右美托咪定的临床应用研究[J].中国药物与临床,2013,13(2):189-191.

13 Shichita T, Yoshimura A.Inflammation in central nervous system diseases[J].Clinical and Experimental Neuroimmunology, 2016, 7(1): 18-27.

14 Ramstead A G, Robison A, Blackwell A, et al.Roles of Toll-Like Receptor 2 (TLR2), TLR4, and MyD88 during Pulmonary Coxiella burnetii Infection[J].Infection and immunity, 2016, 84(4): 940-949.

15 邓晰明, 邹琪, 段立彬, 等.右美托咪定对重型颅脑外伤术后脑氧代谢的影响[J].中山大学学报: 医学科学版, 2016, 37(4): 630-636.

16 肖骏, 李德科.丙泊酚-异氟醚复合全麻对急性脑出血患者脑氧代谢的影响[J].中国实用神经疾病杂志, 2015, 18(17): 18-20.